Posted by: Indonesian Children | May 16, 2009

Imunologi Mukosa

 Imunologi Mukosa

Sistem imunitas mukosa  merupakan bagian sistem imunitas yang penting dan berlawanan sifatnya dari sistem imunitas yang lain. Sistem imunitas mukosa lebih bersifat menekan imunitas, karena hal-hal berikut; mukosa berhubungan langsung dengan lingkungan luar dan berhadapan dengan banyak antigen yang terdiri dari bakteri komensal, antigen makanan dan virus dalam jumlah yang lebih besar dibandingkan sistem imunitas sistemik. Antigen-antigen tersebut  sedapat mungkin dicegah agar tidak menempel mukosa dengan pengikatan oleh IgA, barier fisik dan kimiawi dengan enzim-enzim mukosa.

  • Antigen yang telah menembus mukosa juga dieliminasi dan reaksi imun yang terjadi diatur oleh sel-sel regulator. Hal ini untuk  mencegah terjadinya respons imun yang berlebihan yang akhirnya merugikan oleh karena adanya paparan antigen yang sangat banyak. Sedangkan sistem imunitas sistemik bersifat memicu respons imun oleh karena adanya paparan antigen.
  • Sistem imunitas mukosa menggunakan beberapa mekanisme untuk melindungi pejamu dari respons imunitas yang berlebihan terhadap isi lumen usus. Mekanisme yang dipakai adalah barier fisik yang kuat, adanya enzim luminal yang mempengaruhi antigen diri yang alami, adanya sel T regulator spesifik yang diatur fungsinya oleh jaringan limfoid usus, dan adanya produksi antibodi IgA sekretori yang paling cocok dengan lingkungan usus.
  • Semua mekanisme ini ditujukan untuk menekan respons imunitas. Kelainan beberapa komponen ini dapat menyebabkan peradangan  atau alergi.

  

STRUKTUR SISTEM IMUNOLOGI MUKOSA

  • Jaringan mukosa ditemukan di saluran napas bagian atas, saluran cerna, saluran genital dan kelenjar mammae. Mekanisme proteksi terhadap antigen pada mukosa, terdiri dari: membran mukosa yang menutupi mukosa dan enzim adalah perlindungan mekanik dan kimiawi yang sangat kuat, sistem imun mukosa innate berupa eliminasi antigen dengan cara fagositosis dan lisis, sistem imun mukosa adaptif  dimana selain melindungi permukaan mukosa juga melindungi bagian dalam badan dari masuknya antigen lingkungan. Sistem imun lokal ini merupakan 80% dari semua imunosit tubuh pada orang sehat. Sel-sel ini terakumulasi di dalam atau transit antara berbagai Mucosa-Assosiated Lymphoid Ttisssue (MALT), bersama-sama membentuk sistem organ limfoid terbesar pada mamalia.
  • Sistem imun mukosa mempunyai tiga fungsi utama yaitu; (i) melindungi membran mukosa dari invasi dan kolonisasi mikroba berbahaya yang mungkin menembus masuk, (ii) melindungi pengambilan (uptake) antigen-antigen terdegradasi meliputi protein-protein asing dari makanan yang tercerna, material di udara yang terhirup dan bakteri komensal, (iii) melindungi berkembangnya respons imun yang berpotensi merugikan terhadap antigen-antigen tersebut bila antigen tersebut mencapai dalam tubuh. Sehingga disini MALT menyeleksi mekanisme efektor yang sesuai dan mengatur intensitasnya untuk menghindari kerusakan jaringan dan proses imun berlebih. Sistem MALT terlihat sebagai suatu sistem imun kompartemenisasi yang bagus dan fungsi esensialnya berdiri sendiri dari aparatus sistem imun. Secara fungsional, MALT terdiri dari dua komponen yaitu jaringan limfoid mukosa terorganisir dan sistem imunologi mukosa tersebar.

 

Depiction of the human mucosal immune system. Inductive sites for mucosal immunity are constituted by regional MALT with their B-cell follicles and M-cell (M)-containing follicle-associated epithelium through which exogenous antigens are transported actively to reach APCs, including DCs, macrophages, B cells, and FDCs. In addition, quiescent intra- or subepithelial DCs may capture antigens at the effector site (exemplified by nasal mucosa in the middle) and migrate via draining lymphatics to local/regional lymph nodes where they become active APCs, which stimulate T cells for productive or downregulatory (suppressive) immune responses. Naive B and T cells enter MALT (and lymph nodes) via HEVs. After being primed to become memory/effector B and T cells, they migrate from MALT and lymph nodes to peripheral blood for subsequent extravasation at mucosal effector sites (exemplified by gut mucosa on the right). This process is directed by the local profile of vascular adhesion molecules and chemokines, the endothelial cells thus exerting a local gatekeeper function for mucosal immunity. The gut lamina propria contains few B lymphocytes but many J-chain-expressing IgA (dimers/polymers) and IgM (pentamers) plasmablasts and plasma cells. Also, there are normally some rare IgG plasma cells with a variable J-chain level (J), and many T cells (mainly CD4+). Additional features are the generation of SIgA and SIgM via pIgR (mSC)-mediated epithelial transport, as well as paracellular leakage of smaller amounts (broken arrow) of both locally produced and plasma-derived IgG antibodies into the lumen. There may also be some active transport of IgG mediated by the neonatal Fc receptor (not indicated). Note that IgG cannot interact with J chain to form a binding site for pIgR. The distribution of intraepithelial lymphocytes (mainly T-cell receptor alpha/beta+CD8+ and some gamma/delta+ T cells) is also depicted. The inset (lower left corner) shows details of an M cell and its “pocket” containing various cell types. The cartoon is modified from Brandtzaeg and Pabst1 with permission from Elsevier. APCs, antigen-presenting cells; DCs, dendritic cells; FDCs, follicular dendritic cells; HEVs, high endothelial venules; MALT, mucosa-associated lymphoid tissue; mSC, membrane secretory component; pIgR, polymeric Ig receptor; SIgA, secretory IgA; SIgM, secretory IgM

RESPONS UMUM IMUNOLOGI MUKOSA

  • Antigen yang berada di lumen  diambil oleh sel epitelial abortif dan sel epitelial spesifik (sel membran atau sel mikrofold atau sel M) di mukosa induktif, dibawa atau langsung ditangkap oleh antigen-presenting cel (APC) profesional (APC terdiri dari; sel dendritik (DC), sel limfosit B dan makrofag) dan dipresentasikan kepada sel-sel T konvensional αβ CD4+ dan CD8+, semuanya berada pada tempat induktif. Beberapa antigen juga bisa langsung diproses dan dipresentasikan oleh sel epitelial kepada sel T intraepitelial tetangga (neighboring intraepithelial T cells) meliputi sel T dengan limited resevoire diversity (sel T γδ dan sel NKT). Respons imun mukosa dipengaruhi oleh alamiah antigen, tipe APC yang terlibat dan lingkungan mikro lokal. Dengan kebanyakan tipe adalah antigen non patogen (protein makanan), jalur normal untuk sel dendritik mukosa dan APC lain terlihat melibatkan sel T helper 2 dan respons berbagai sel T regulator, biasanya hasilnya adalah supresi aktif imunitas sistemik, toleransi oral. Antigen dan adjuvant, meliputi kebanyakan patogen, mempunyai motif disensitisasi oleh APC mukosa sebagai pertanda bahaya (contoh; ligan toll-like reseptor (TLR)) disatu sisi dan kondisi proinflamasi pada umumnya, menghasilkan respons imun yang lebih kuat dan luas, baik sekresi hormonal maupun sisi efektor imunitaas seluler dan tidak menghasilkan toleransi oral. Ini diasumsikan bahwa pengenalan patogen oleh TLR APC mukosa membedakan dari respons pada flora komensal. Tetapi terakhir ditemukan bahwa pada kondisi normal, bakteri komensal dapat dikenali oleh TLR, interaksi ini tampaknya suatu yang penting untuk menjaga homeostasis epitel di usus.
  • Sel B maupun sel T yang tersensitisasi, meninggalkan tempat asal dimana berhubungan dengan antigen (contohnya plak payeri), transit melewati kelenjar limfe, masuk ke sirkulasi, dan kemudian menempatkan diri pada mukosa terseleksi, umumnya pada mukosa asal dimana mereka kemudian berdeferensiasi menjadi sel plasma dan sel memori, membentuk IgA sekretori (Gambar 11-1). Afinitas sel-sel ini kelihatannya dipengaruhi secara kuat oleh integrin pada tempat spesifik (homing reseptors) pada permukaannya dan reseptor jaringan spesifik komplementari (adressin) pada sel endotel kapiler. Pada penelitian terbaru mengindikasikan bahwa sel dendritik mukosa dapat mempengaruhi properti homing . Sel dendritik dari plak payeri dan limfonodi mesentrik, tetapi tidak sel dendritik dari limfa dan perifer, meningkatkan ekspresi reseptor homing mukosa α4β7 dan reseptor CCR9, suatu reseptor untuk gut-assosiated chemokine sel T memori dan sel T CD8+ memori, untuk lebih suka homing di epitel intestinal. Juga, sel dendritik imprinting of gut homing specifity, terlihat terdiri dari retinoid acid yang diproduksi oleh sel dendritik intestinal tetapi tidak oleh sel dendritik limfoid lain. Ini mungkin bisa menjelaskan dugaan sistem imun mukosa umum dimana imunosit teraktivasi pada suatu tempat menyebarkan imunitas ke jaringan mukosa jauh dari pada oleh karena imunitas sistemik. Pada saat yang sama, oleh karena kemokin, integrin dan sitokin terekspresi berbeda diantara jaringan mukosa, fakta tersebut juga bisa menerangkan sebagian, mengapa didalam sistem imun mukosa, ada hubungan kompartemenisasi khas dengan tempat mukosa terinduksi (contohnya usus dengan glandula mamae dan hidung dengan saluran pernafasan dan genital).
  • Adanya hubungan kompartemenisasi ini menjadi pertimbangan tempat diberikannya imunisasi mukosa akan efek yang diharapkan. Imunisasi oral akan menginduksi antibodi di usus halus (paling kuat di proksimal), kolon asenden, glandula mamae dan glandula saliva tetapi tidak efektif menginduksi antibodi di segmen bawah usus besar, tonsil dan genital wanita. Sebaliknya imunisasi perektal, akan menghasilkan respons antibodi yang kuat di rektum tetapi tidak di usus halus dan colon proksimal. Imunisasi per nasal dan tonsil akan memberikan respons antibodi di mukosa pernafasan atas dan regio sekresi (saliva dan nasal) tanpa respons imun di usus, tetapi juga terjadi respons imun di mukosa vagina seperti yang terlihat pada usaha imunisasi HIV. Penelitian pada tikus ditemukan bahwa suntikan transkutan bisa menimbulkan efek imunitas di mukosa vagina. 

Mekanisme efektor pada imunologi mukosa

  • Selain mekanisme pembersihan antigen mekanis dan kimiawi, imuitas mukosa terdiri dari sel lain berupa sistem imune innate yang meliputi netrofil fagositik dan makrofag, denritik sel, sel NK (natural killer), dan sel mast. Sel-sel ini berperan dalam eliminasi patogen dan inisisasi respons imun adaptif.  
  • Mekanisme pertahanan sistem imun adaptif di permukaan mukosa adalah suatu sistem yang diperantarai antibodi IgA sekretori, kelas imunoglobulin predominan dalam sekresi eksternal manusia. Imunoglobulin ini tahan terhadap protease sehingga cocok berfungsi pada sekresi mukosa. Induksi IgA melawan patogen mukosa dan antigen protein terlarut bergantung pada sel T helper. Perubahan sel B menjadi sel B penghasil IgA dipengaruhi oleh TGF-β dan iterleukin (IL)10 bersama-sama dengan IL-4. Diketahui bahwa sel T mukosa menghasilkan dalam jumlah yang banyak TGF-β, IL-10 dan IL-4, sel epitelial mukosa menghasilkan TGF-β dan IL-10, menjadi petunjuk bahwa maturasi sel B penghasil IgA melibatkan lingkungan mikro mukosa yaitu sel epitel dan limfosit T tetangga 
  • Walaupun IgA predominan sebagai mekanisme pertahanan humoral, IgM dan IgG  juga diproduksi secara lokal dan berperan dalam mekanisme pertahanan secara signifikan. Sel T limfosit sitolitik mukosa (CTL) mempunyai peran penting dalam imunitas pembersihan patogen virus dan parasit intraseluler. Sel CTL ini juga akan terlihat setelah pemberian imunisasi oral, nasal, rektal ataupun vaginal dan yang terbaru perkutaneus.

 

Mekanisme regulator pada imunologi mukosa

  • Sistem imun mukosa telah mengembangkan berbagai cara untuk menjaga toleransi terhadap antigen-self, antigen lingkungan pada mikroflora, antigen makanan dan material udara terhirup. Tolerasi tersebut melalui mekanisme; aktifasi sel penginduksi kematian (induce-cell death), anergi dan yang paling penting induksi sel T regulatori. Anergi terhadap sel T antigen spesifik terjadi bila inhalasi atau menelan sejumlah besar protein terlarut, dan penghilangan (deleting) sel T spesifik terjadi setelah pemberian antigen dosis nonfisiologis, secara masif. Pada percobaan tikus sudah diketahui ada 4 sel T regulator, yaitu; (i) antigen-induced CD4+ T helper 2 like cells yang memproduksi IL-4 dan IL-10, dan antagonis sel efektor T helper 1, (ii) sel CD4+CD45RBlow yang memproduksi IL-10, (iii) sel CD4+ dan CD8+ yang memproduksi TGF-β (T helper 3), (iv) Sel Treg  (CD4+CD25+) yang mensupresi proliferasi melalui suatu sel contact-dependent mechanism.
  • Meskipun in vitro, sel yang terakhir dapat dikembangkan menjadi suatu bentuk sel antigen spesifik in vivo setelah imunisasi. Sel ini bisa juga mengubah aktifitas supresor pada sel CD4+ lain dengan cara menginduksi ekspresi dari transkripsi faktor Foxp3 dan atau ikatan MHC klas II dengan molekul LAG-3 pada sel seperti infectious tolerance. Mereka juga mempunyai hubungan langsung antara sel T inhibitor oleh Sel Treg , T helper 3, sel Tr 1. Selanjutnya natural human CD4+CD25+ Treg mengekspresikan integrin α4β7 mukosa, ketika bersama sel T CD4+ konvensional menginduksi sel T sekresi Tr 1 like IL 10 dengan aktifitas supresor kuat terhadap sel T efektor, dimana α4β1 Treg –positif lain memperlihatkan cara yang sama dengan cara menginduksi Thelper 3-like TGF-β-secreting supressor T cells.
  • Data dari studi terakhir mengindikasikan bahwa kesemua sel regulator yang berbeda tipenya dan mekanismenya dapat diinduksi atau ditambah (expand) oleh adanya antigen mukosa mengawali terjadinya toleransi perifer. (Sun et al). Sel T CD8+ γδ intraepitelial  mukosa respirasi dan usus juga dicurigai berperan dalam toleransi mukosa. Jadi, mekanisme pertahanan mukosa dari autoagressive dan penyakit alergi melibatkan berbagai tahap regulasi. Sedangkan aktivasi, survival dan ekspansi sel regulator ini tampaknya dikontrol oleh jenis terspesialisasi APC, khususnya sel dendritik jaringan spesifik meliputi sel dendritik di hati, plak payeri, mukosa intestinal dan paru.

 

(a) Bacteroides fragilis releases zwitterionic carbohydrates that enhance CD4+ T cell development in the mammalian host. If the integrity of the intestinal mucosa is compromised and B. fragilis invades submucosal tissues, abscess formation is induced by zwitterionic carbohydrates. (b) Clostridium difficile, on the other hand, causes disease only when the endogenous commensal flora is compromised, resulting in toxin-mediated damage (orange) to epithelial cells. (c) Helicobacter pylori adheres to the surface of gastric epithelial cells, inducing an inflammatory response that results in gastritis, peptic ulcers and, in some circumstances, gastric cancer.

IMNITAS MUKOSA PADA MASING-MASING ORGAN

Folikel limfoid yang terisolir ditemukan tersebar di seluruh mukosa saluran napas, cerna, dan urogenital.

  • Sistem imunitas mukosa saluran napas Sistem imunitas mukosa saluran napas terdiri dari nose-associated lymphoid tissue (NALT), larynx-associated lymphoid tissue (LALT), and the bronchus-associated lymphoid tissue (BALT).1 BALT terdiri dari folikel limfoid dengan atau tanpa germinal center terletak pada dinding bronkus. Sistem limfoid ini terdapat pada 100% kasus fetus dengan infeksi amnion dan jarang terdapat walaupun dalam jumlah sedikit pada fetus yang tidak terinfeksi. Pembentukan jaringan limfoid intrauterin ini merupakan fenomena reaktif dan tidak mempengaruhi prognosis.
  • Respons imun diawali oleh sel M (microfold cells) yang berlokasi di epitel yang melapisi folikel MALT. Folikel ini berisi sel B, sel T dan APC yang dibutuhkan dalam pembentukan respons imun. Sel M bertugas untuk uptake dan transport antigen lumen dan kemudian dapat mengaktifkan sel T. Sel APC dalam paru terdiri dari sel dendritik submukosa dan interstitial dan makrofag alveolus. Makrofag alveolus merupakan 85% sel dalam alveoli, dimana sel dendritik hanya 1%. Makrofag alveolus ini merupakan APC yang lebih jelek dibandingkan sel dendritik. Karena makrofag alveolus paling banyak terdapat pada alveolus, sel ini berperan melindungi saluran napas dari proses inflamasi pada keadaan normal. Saat antigen masuk, makrofag alveolus akan mempengaruhi derajat aktivitas atau maturasi sel dendritik dengan melepaskan sitokin. Sel dendritik akan menangkap antigen, memindahkannya ke organ limfoid lokal dan setelah melalui proses maturasi, akan memilih limfosit spesifik antigen yang dapat memulai proses imun selanjutnya
  • Setelah menjadi sel memori, sel B dan T akan bermigrasi dari MALT dan kelenjar limfoid regional menuju darah perifer untuk dapat melakukan ekstravasasi ke efektor mukosa. Proses ini diperantarai oleh molekul adesi vaskular dan kemokin lokal, khususnya mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1). Sel T spesifik antigen adalah efektor penting dari fungsi imun melalui sel terinfeksi yang lisis atau sekresi sitokin oleh Th1 atau Th2. Perbedaan rasio atau polarisasi sitokin ini akan meningkatkan respons imun dan akan membantu sel B untuk berkembang menjadi sel plasma IgA.
  • Sistem imunitas mukosa saluran cernaLuas permukaan saluran cerna mencapai hampir 400m2 dan selalu terpajan dengan berbagai antigen mikroba dan makanan sehingga dapat menerangkan mengapa sistem limfoid saluran cerna (gut associated lymphoid tissue /GALT) memegang peranan pada hampir 2/3 seluruh sistem imun. Pertahanan mukosa adalah struktur komplek yang terdiri dari komponen selular dan non selular. Pertahanan yang paling kuat masuknya antigen ke jaringan limfoid mukosa adalah adanya enzim yang terdapat mulai dari mulut sampai ke kolon. Enzim proteolitik di dalam lambung (pepsin, papain) dan usus halus (tripsin, kimotripsin, protease pankreatik) berfungsi untuk digesti. Pemecahan polipeptida menjadi dipeptida dan tripeptida bertujuan agar dapat terjadi proses digesti dan absorpsi bahan makanan, dan membentuk protein imunogenik yang bersifat nonimun (peptida dengan panjang asam amino <8-10 bersifat imunogenik yang buruk). Efek protease berlipat ganda dengan adanya garam empedu yang memecah karbohidrat dan akan didapatkan suatu sistem yang poten untuk meningkatkan paparan antigen(Ag). Kadar pH yang sangat rendah di dalam lambung dan usus halus dan produk bakteri di dalam kolon berfungsi sebagai respons imun terhadap antigen oral. Sebagian besar respons imun ini berfungsi melindungi manusia dari bahann patogen. Perubahan untuk merespons atau menekan respons imun berhubungan dengan cara antigen masuk ke dalam tubuh. Patogen invasif (yang merusak pertahanan) memicu respons agresif, sedangkan untuk kolonisasi luminal dibutuhkan yang lebih bersifat respons toleran.  
  • Komponen utama pertahanan tubuh adalah produk gen musin. Glikoprotein musin melapisi permukaan epitel dari rongga hidung/orofaring sampai ke rektum. Sel goblet yang menghasilkan mukus secara kontinu memberikan pertahanan yang kuat pada persambungan epitel. Partikel, bakteri dan virus menjadi terperangkap dalam lapisan mukus dan akan dikeluarkan dengan proses persitaltik. Pertahanan ini mencegah patogen dan antigen masuk ke bagian bawah epitel, disebut proses eksklusi nonimun. Musin juga berfungsi sebagai cadangan IgA. Antibodi ini berasal dari epitel dan dikeluarkan ke dalam lumen.  
  • Antibodi sIgA terdapat dalam lapisan mukus berikatan dengan bakteri/virus dan mencegah menempel pada epitel. Hubungan faktor-faktor, disebut sebagai faktor trefoil, membantu memperkuat pertahanan dan memicu pemulihannya bila terdapat defek. Tidak adanya produk gen musin atau faktor trefoil, manusia menjadi lebih rentan terhadap inflamasi dan kurang mampu memperbaiki kerusakan barier. Apakah defek tersebut berperan pada pasien dengan alergi makanan masih dalam penelitian.
  • Lapisan barier berikutnya adalah sel epitel. Bersama-sama dengan persambungan bagian apeks dan basal yang kuat, membran  dan ruang antara sel membatasi masuknya makromolekul yang besar. Namun demikian, persambungan yang kuat ini masih mungkin dilalui oleh di- dan tripeptida serta oleh ion-ion tertentu. Pada keadaan inflamasi, persambungan ini menjadi kurang kuat sehingga makromolekul dapat masuk ke dalam lamina propria, contohnya respons terhadap antigen makanan atau masuknya mikroorganisme lumen. Pada keadaan ini, antigen makanan akan menjadi antigen asing, dimana pada individu yang memiliki bakat alergi akan menginduksi proses alergi menjadi berlanjut.
  • Sel epitel usus dapat memproses sebagian antigen lumen dan mempresentasikannya ke sel T dalam lamina propria. Dalam keadaan normal, interaksi ini menyebabkan aktivasi selektif sel T CD8+ regulator. Pada penyakit tertentu (contohnya inflammatory bowel disease), aktivasi beberapa sel rusak sehingga menyebabkan inflamasi menetap. Pada alergi makanan, alergen yang menembus epitel akan menempel pada sel mast mukosa .
  • Sel T yang teraktivasi dalam Peyer’s patch setelah paparan dengan antigen disebut sebagai Th3. Sel ini berfungsi mengeluarkan transforming growth factor-β, memicu sel B untuk menghasilkan IgA dan berperan pada terjadinya toleransi oral (aktivasi antigen spesifik non respons terhadap antigen yang masuk per oral).
  • Sel T regulator yang paling baru dikenal adalah dengan fenotip CD4+ CD25+ CD45RA+. Sel ini awalnya dikenal pada gastritis autoimun dan berfungsi menghambat kontak antar sel dan dapat menyebabkan kelainan autoimun pada neonatus yang mengalami timektomi.

 

Imunoglobulin A sekretori pada saluran cerna

Antibodi IgA adalah antibodi yang tidak dapat berikatan dengan komplemen (yang dapat memicu respons inflamasi) dan berfungsi utama sebagai inhibitor penempelan bakteri/virus ke epitel. Antibodi IgA dapat menggumpalkan antigen, menjebaknya dalam lapisan mukus dan membantu mengeluarkannya dari tubuh (Gambar 11-4). Antibodi IgA sekretorik dilindungi oleh sel epitel dari protease lumen dengan diproduksinya komponen sekretori yaitu glikoprotein. Molekul ini menutupi bagian Fc dari antibodi dimer dan melindunginya dari proses proteolitik.  Sistem IgA tidak akan matur sebelum usia 4 tahun sehingga pada umur tersebut dapat terjadi peningkatan respons imun terhadap antigen makanan. IgA sekretorik dari ASI dapat memberikan imunisasi pasif dalam menghadapi patogen dan berperan menjadi barier bagi neonatus. IgE tidak ditemukan dalam saluran cerna karena mudah dipecah oleh protease lambung dan usus halus. Pada alergi makanan harus terdapat IgE dalam saluran cerna. Hal ini dapat terjadi karena adanya antigen yang melewati barier mukosa dan mempresentasikannya ke sel mast.

 

Flora komensal pada saluran cerna

Komponen terakhir dari MALT adalah flora komensal yang berperan membentuk kumpulan imunologi dari sistem imun mukosa usus. Flora komensal diperkirakan ada 1012-1014 bakteri per gram jaringan kolon. Flora ini menguntungkan manusia karena membantu digesti, memicu pertumbuhan dan diferensiasi sel epitel, memproduksi vitamin, dll. Bila ada penyakit, flora dapat terpengaruh dan terjadi pertumbuhan berlebihan dari strain yang kurang dapat ditoleransi, contohnya pada kolitis pseudomembran akibat Clostridium difficile. Flora komensal normalnya dapat menjaga keseimbangan spesies bakteri ini. Pada beberapa kasus, flora normal dapat dikembalikan dengan pemberian probiotik.

 

  • Sistem imunitas mukosa saluran genital Secara umum, sistem imun mukosa di saluran genital sama dengan yang terjadi di saluran pernafasan ataupun gastro intestinal. Pada mukosa genital wanita, terjadi keseimbangan yang baik antara imunotoleransi terhadap antigen asing di dalam sperma/fetus dan kebutuhan imunitas lokal melawan patogen. Ada perbedaan epitel vagina berupa epitel terstratifikasi yang lebih berespons terhadap kemokin dan sitokin dan epitel endoserviks yang kolumnar yang berespons terhadap sitokin serupa dengan pada saluran nafas dan pencernakan. Ini kemungkinan adanya keperluan endoserviks harus relatif steril terhadap patogen.
  • Berbagai macam patogen bisa melewati mukosa genital yang menyebabkan sakit. Disini peran imunitas mukosa sangat penting. Seperti yang terlihat pada infeksi Human papilomavirus (HPV) di genital. Dari penelitian terbukti bahwa eradikasi virus HPV tersebut lebih oleh karena proses seluler dari pada proses humoral. Protein awal HPV yang berfungsi untuk replikasi dan proliferasi dikenali oleh sel T antigen-spesifik. Respons ini tergandung dari tingkat lesi dan kemungkinan onkogenik oleh infeksi HPV. Infeksi alam HPV sangat lambat dan tidak imunogenik karena sedikit sekali dipresentasikan ke sel dendritik profesional dan tidak menimbulkan reaksi inflamasi serta mempunyai jalur yang berbeda pada respons imun terhadap virus. Sedangkan sekresi IgA di mukosa vagina terlihat lemah, sehingga seakan-akan terjadi defisiensi imun relatif terhadap HPV. Padahal HPV ini punya potensi untuk menjadikan kanker serviks. Untuk itu khusus HPV perlu diklarifikasi mekanismenya sehingga bisa dibuat suatu vaksin untuk HPV.
  • Terhadap virus herpes simplek (HSV), mukosa vagina memberikan efek protektif respons imun innate berupa; (i) sekresi protein, komplemen dan defensin, (ii) respons awal terhadap virus oleh sel epitel dan sel dendritik khas ditandai dengan produksi interferon, yang selanjutnya mengawali respons imun adaptif, (iii) rekruitmen sel efektor seperti neutrofil, makrofag dan sel NK. Sekali partikel virus HSV2 mencoba menginfeksi mukosa vagina, dihadapkan pada  mekanisme pertahanan berupa; mukus, flora normal bakteri, pH asam dan berbagai sekresi protein. Mukosa genital kaya akan substansi seperti defensin, secretory leucocyte protease inhibitor (SLPI), laktoferin, surfaktan, lisosim dan lainnya meskipun komplemen adalah yang paling sebagai innate protein. 

ASPEK KLINIS IMUNOLOGI MUKOSA

Imunisasi

Alasan utama menggunakan vaksinasi melalui mukosa adalah bahwa fakta kebanyakan infeksi masuk melalui permukaan mukosa dan pada infeksi ini, jarang diberikan vaksin topikal untuk menginduksi respons imun protektif. Vaksinasi mukosa diharapkan akan memberikan perlindungan dengan cara mencegah penempelan dan kolonisasi patogen pada epitel mukosa dan mencegah penetrasi dan replikasi di mukosa serta menangkal ikatan toksin mikrobial pada epitel mukosa dan sel lain yang terkena. Beberapa organisme (V. cholerae) memberikan imunitas dengan cara memproduksi IgA sekretori  dan dihubungkan dengan memori imunologi. Organisme lain (H. pylori, klamidia, herpes) memberikan imunitas protektif dengan diperantarai oleh sel T helper CD4 dan mungkin juga sel sitolitik CD8 dan sel NK. Pada mukosa pernafasan dan genital yang lebih permeabel dan mudah dipenetrasi oleh antibodi daripada mukosa intestinal, juga bisa mendapatkan imunitas protektif dengan pemberian imunisasi parenteral. Cara yang sama juga bisa terjadi pada infeksi enterik (Shigella spp dan Salmonella typhi). Infeksi kedua organisme ini bisa menyebabkan penyakit setelah multiplikasi dan induksi inflamasi di kelenjar limfoid mukosa. Walaupun demikian masih ada kesulitan dalam mengembangkan vaksin mukosa untuk mendapatkan kadar antibodi IgAs yang memadai. Baru beberapa vaksin mukosa yang ditemukan. Idealnya vaksin mukosa: (i) terlindungi dari eliminasi fisik dan enzim pencernakan, (ii) tempat target masuk mukosa meliputi membran atau sel M, (iii) paling tidak, vaksin untuk melawan infeksi, menstimulasi secara tepat sistim imun innate yang akan mengaktifkan sistem imun adaptif. Untuk itu perlu dicari sistem pengantaran antigen dan adjuvant yang baik. Dalam penelitian, adjuvant yang paling baik adalah toksin kolera. Molekul DNA bakteri atau oligodeoxynucleotide juga merupakan adjuvant yang menjanjikan.

            Pada vaksin oral polio, akan bisa menghasilkan antibodi di darah yang menimbulkan efek proteksi mencegah terjadinya mielitis akibat sebaran virus polio yang menempel di sistem saraf. Kelebihan OPV dibanding dengan IPV, OPV bisa juga mempoduksi IgAs yang memberikan respons imun lokal di mukosa intestinal, tempat primer virus polio untuk replikasi dan multiplikasi. Hal ini bisa mencegah penularan orang ke orang, dan menimbulkan herd immunity. Walau ada kelemahan akan adanya virulensi yang pulih pada virus vaksin sehingga bisa menyebabkan sakit.

            Vaksin-vaksin untuk melawan infeksi enterik antara lain V.cholerae, S.typhi dan rotavirus. Tetapi masih belum ditemukan vaksin untuk ETEC dan shigella.  Kolera merupakan organisme terbanyak penyebab diare bakterial. Sebelumnya diberikan imunisasi parenteral tetapi tidak menimbulkan respons imun mukosa usus sehingga sekarang sudah ditarik. Saat ini ada 2 vaksin kolera oral yang terdiri dari pertama, vaksin rekombinan dan vaksin inaktifasi yang terbukti aman dan stabil, efektif, dan bisa menghasilkan herd immunity. Efek poteksi didapat dari produksi antibodi SigA anti-toksin dan anti-bakterial di usus. Kedua, vaksin kolera hidup yang dilemahkan terbukti aman dan bisa memberikan proteksi 60-100% di negara tidak endemis, tetapi tidak bisa membeikan proteksi yang bermakna di negara endemis sepeti Indonesia.

            Vaksin terhadap tifus pertama kali berupa vaksin sel utuh, memberikan proteksi yang baik tetapi terdapat reaksi lokal yan berat dan sering demam. Saat ini ada 2 jenis yang direkomendasikan yaitu vaksin yang terdiri dari antigen Vi kapsul polisakarida murni, diberikan secara parenteral dosis tunggal yang memberikan proteksi 70% dan aman ditoleransi dengan baik. Jenis yang lain adalah vaksin hidup yang dilemahkan yang diberikan secara oral memberikan perlindungan 67% selama 3 tahun, akan tetapi proteksi imunitas mukosa lokal belum diketahui.

            Vaksin rotavirus yang terdahulu adalah suatu vaksin quadrivalen dari rotavirus resus monyet, tetapi cepat ditarik karena dicurigai menyebabkan intususepsi. Saat ini telah dikembangkan vaksin oral rotavirus hidup yang dilemahkan, memberikan proteksi 62-90%.

            Vaksin untuk infeksi saluran nafas antara lain vaksin influensa dan pneumokok yang disuntikkan. Diharapkan akan terbentuk IgG yang melindungi penyebaran sistemik organisme tersebut. Dimana mungkin juga secara transudasi memberikan proteksi lokal mukosa saluran pernafasan bawah. Saat ini telah ada vaksin influensa yang diberikan topikal lewat nasal. Dengan cara ini tejadi respons imun seperti alamiahnya, bisa terjadi imunitas lokal dengan membentuk sIgA yang menempel di permukaan virus hemaglutinin dan neuroamidase dan sistemik dengan cara membentuk IgG yang mencegah penyebaran virus sistemik, viremia. Kedua macam vaksin tersebut memberikan proteksi sebesar 60-90%.

            Vaksin mukosa untuk imunoterapi saat ini mulai dipikirkan. Adanya toleransi imunologi di mukosa menjadikan pilihan strategi untuk mengembangkannya, untuk mengobati kesakitan yang diakibatkan reaksi imun terhadap alergen maupun antigen-self atau autoimmune disease. Masih perlu diteliti lagi seberapa besar dan seberapa sering alergen yang diberikan untuk bisa menimbulkan efek protektif dengan aman. Teknik-teknik baru dengan menggunakan modifikasi alergen, vaksinasi gen alergen atau analog peptida digabung dengan adjuvant yang sesuai meningkatkan keamanan dan efikasi imunoterapi mukosa pada alergi dan asma.

Penyakit inflamasi usus

  • Ada dua penyakit yang penting pada penyakit inflamasi usus (inflammatory bowel disease) yaitu kolitis ulserativa (UC) dan Crohn’s disease (CD). Kedua penyakit itu bisa mengenai baik anak-anak maupun dewasa. Penyakit UC adalah suatu keadaan yang ditandai dengan adanya respons inflamasi dan perubahan morfologi pada kolon. Inflamasi terbatas di sepanjang kolon dan dapat diikuti dengan ulkus, edema dan perdarahan. Sedangkan CD adalah inflamasi menyerupai UC tetapi bisa terjadi di seluruh bagian dari usus. Bisanya segmen yang sakit diselingi bagian segmen usus yang sehat disebut sebagai skip area.
  • Respons inflamasi yang merusak disebabkan langsung oleh karena pengenalan terhadap self-antigen seperti musin, sel goblet, kolonosit, dan sel-sel lain. Sejumlah penelitian mencurigai CD pada manusia adalah suatu penyakit yang diperantarai sel T helper 1 dan berlebihan. Sedangkan untuk UC masih sedikit diketahui apa yang memerantarainya. Beberapa studi menyebutkan bahwa profil sitokin UC lain dengan CD. Kemungkinan yang lebih berperan dalan UD adalah T helper 2 dibanding T helper 1, juga dicurigai adanya respons imun humoral yang abnormal terjadi pada UC.

 

Imunitas mukosa saluran pernafasan pada asma dan Penyakit Paru Obstruktif Kronis (PPOK)

  • Imunoglobulin A berperan pada homeostasis mukosa dan pertahanan host serta merupakan mekanisme pertahanan pertama terhadap kelainan jalan nafas kronis. Ini  sudah diketahui, tetapi perannya terhadap PPOK dan asma baru sedikit diketahui. Pada PPOK diperkirakan bahwa respons IgA mukosa terganggu dan terjadi kekurangan transport IgA melewati epitel bronkus, yang mungkin memunculkan proteinase neutrofil, dimana akan mendegradasi reseptor imunoglobulin yang dimediasi rute transepitelial ini. Sebaliknya, respons IgA terhadap alergen pada asma memainkan peran suatu proses patogenik dengan cara aktifasi eosinofil. Jadi, IgA menginduksi degranulasi eosinofil, dimana kita ketahui bahwa produk degranulasi eosinofil terdiri dari mediator-mediator inflamasi yang menyebabkan klinis asma terjadi. Defisiensi IgA selektif berhubungan dengan peningkatan prevalensi atopi, dimana pada percobaan pada tikus dengan asma menunjukan adanya efek protektif oleh IgA. Sehingga masih diperlukan penelitian lagi untuk mencari peran imunitas mukosa dan kemungkinan imunoterapi yang efektif terhadap asma dan PPOK.

 

Peran imunitas mukosa urogenital terhadap infeksi saluran kemih

  • Selain pertahanan fisik, kimiawi dan sistem imune innate , IgA mempunyai peran yang sangat penting dalam pertahana terhadap antigen dan patogen di saluran urogenital. Ada satu penelitian yang mengukur kadar IgA urine pada anak-anak perempuan dengan ISK asimtomatik dan anak-anak ISK simtomatik dibandingkan dengan anak sehat tanpa ISK. Mereka menemukan bukti bahwa pada anak sehat, ekskresi IgA rendah pada bayi kurang dari 6 bulan dan pada umur 6-15 tahun terlihat sekresi IgA meningkat dengan bertambahnya umur. Pada anak-anak dengan ISK berulang asimtomatik tanpa kelainan saluran kemih, ternyata mempunyai kadar IgA yang lebih rendah dibanding kontrol. Sedangkan pada anak dengan ISK simtomatik tanpa kelainan saluran kemih mempunyai kadar ekskresi IgA yang lebih tinggi dari kontrol. Anak dengan ISK simtomatik dengan kelainan saluran kemih mempunyai kadar ekskresi IgA paling tinggi. Disimpulkan bahwa kadar IgA rendah bisa dijadikan pertanda terjadinya ISK berulang pada anak-anak perempuan tanpa kelainan saluran kemih.
  • Imunoterapi kelihatannya mempunyai prospek yang baik untuk tatalaksana ISK dimasa mendatang. Paling tidak ada 2 penelitian yang mendukung hal tersebut. Penelitian dengan menggunakan vaksinasi pervaginal terdapat perbadaan bermakna angka reinfekasi dibanding plasebo. Pada kelompok vaksin memperlihatkan 50% pasien tidak terjadi reinfeksi ISK dibanding hanya 17% pada plasebo. Sedangkan penelitian yang menggunakan vaksin oral, suatu metaanalisis menyatakan bahwa pasien ISK yang mendapatkan vaksin (18 uropatogenik E. coli) terjadi penurunan yang nyata pada angka rekurensi dibanding dengan plasebo. Tidak didapatkan perbedaan efek samping yang bermakna dibanding kontrol. Sehingga, dengan adanya resistensi yang semakin meningkat, imunoterapi terhadap ISK akan menjadi alternatif yang efeksif dan aman.
  • Sistem imun mukosa mempunyai tiga fungsi utama yaitu; (i) melindungi membran mukosa dari invasi dan kolonisasi mikroba berbahaya yang mungkin menembus masuk, (ii) melindungi pengambilan (uptake) antigen-antigen terdegradasi meliputi protein-protein asing dari makanan yang tercerna, material di udara yang terhirup dan bakteri komensal, (iii) melindungi berkembangnya respons imun yang berpotensi merugikan terhadap antigen-antigen tersebut bila antigen tersebut mencapai dalam tubuh.
  • Mekanisme pembersihan antigen melalui beberapa cara yaitu; mekanis dengan barries fisik, kimiawi dengan enzim-enzim, sistem imune innate meliputi netrofil fagositik dan makrofag, denritik sel, sel NK (natural killer), dan sel mast. Sel-sel ini berperan dalam eliminasi patogen dan inisisasi respons imun adaptif. Mekanisme pertahanan sistem imun adaptif di permukaan mukosa adalah suatu sistem yang diperantarai antibodi IgA sekretori. S
  • istem imunitas mukosa mempunyai berbagai cara untuk menjaga toleransi terhadap antigen-self, antigen lingkungan pada mikroflora, antigen makanan dan material udara terhirup. Tolerasi tersebut antara lain melalui mekanisme; aktifasi sel penginduksi kematian (induce-cell death), anergi dan yang paling penting induksi sel T regulator. Adanya toleransi imun ini melindungi tubuh dari terjadinya reaksi imun yang berlebihan yang merugikan.   
  • Kelainan klinis yang berhubungan dengan imunitas mukosa diantaranya adalah defisiensi IgA selektif, inflammatory bowel disease, asma dan PPOK . Defisiensi IgA selektif adalah defisiensi berat atau total tidak ada imunoglobulin A dalam serum atau sekresi, tanpa ada defisiensi klas imunoglobulin lain dimana fungsi sel T limfosit, fagosit dan komplemen masih normal. kemungkinan penyebab defisiensi ini adalah gangguan sintesis akibat sel B tidak bisa mencapai matur atau gangguan sekresi. Penyakit inflamasi usus (inflammatory bowel disease) yaitu kolitis ulcerativa (UC) dan Crohn’s disease (CD), penyebabnya belum diketahui. Sejumlah penelitian mencurigai CD pada manusia adalah suatu penyakit yang diperantarai sel T helper 1 dan berlebihan. Sedangkan untuk UC masih sedikit diketahui apa yang memerantarainya. Pada asma, respons IgA terhadap alergen memainkan peran suatu proses patogenik dengan cara aktifasi eosinofil, sedangkan PPOK diperkirakan bahwa respons IgA mukosa terganggu dan terjadi kekurangan transport IgA melewati epitel bronkus, yang mungkin memunculkan proteinase neutrofil, dimana akan mendegradasi reseptor imunoglobulin yang dimediasi rute transepitelial ini.
  • Sistem imunitas mukosa ternyata mempunyai sifat kompartemenisasi dimana ada hubungan imunitas antara satu kompartemen dengan kompartemen lain. Adanya hubungan kompartemenisasi ini menjadi pertimbangan tempat diberikannya imunisasi mukosa akan efek yang diharapkan. Vaksinasi mukosa dan imunoterapi kelihatannya mempunyai prospek yang baik untuk tatalaksana infeksi dimasa mendatang, menggantikan peran antibiotik yang semakin bertambah resistensinya dan antivirus. Untuk itu, pemahaman imunologi mukosa yang komplek dan belum sepenuhnya dimengerti menjadi sangat penting.

 

DAFTAR PUSTAKA

  1. Muòoz AR. Mucosal Immunity In The Respiratory Tract: The Role Of Iga In Protection Against Intracellular Pathogens. Doctoral Thesis from the Department of Immunology, The Wenner-Gren Institute, Stockholm University. Stockholm 2005
  2. Mayer L. Mucosal Immunity. Pediatrics. 2003;111:1595-1600.
  3. Mestecky J et al. Mucosal immunology 3rd edn. Academic press, San Diego, 2005.
  4. Bilsborough J, Viney JL. Gastrointestinal dendritic sel plays a role in immunity, tolerance and disease. Gastroenterology.2004;127:300-3009.

Supported  by

Widodo judarwanto, pediatrician
Children’s Allergy Center Online
Picky Eaters Clinic, Klinik Kesulitan makan Pada Anak

Office : JL Taman Bendungan Asahan 5  Jakarta Pusat  Phone : (021) 70081995 – 5703646email :  judarwanto@gmail.com, www.childrenallergyclinic.wordpress.com/  

Information on this web site is provided for informational purposes only and is not a substitute for professional medical advice. You should not use the information on this web site for diagnosing or treating a medical or health condition. You should carefully read all product packaging. If you have or suspect you have a medical problem, promptly contact your professional healthcare provider.  

  

  

  

Copyright © 2010, Children Allergy Center  Information Education Network. All rights reserved


Responses

  1. […] Imunologi Mukosa […]

  2. […] Imunologi Mukosa […]

  3. […] Imunologi Mukosa […]


Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

Categories

%d bloggers like this: