Posted by: Indonesian Children | May 19, 2009

Infeksi HIV pada Anak

 

Infeksi HIV/AIDS (Human Immunodeficiency Virus/Acquired Immune Deficiency Syndrome) pertama kali dilaporkan di Amerika pada tahun 1981 pada orang dewasa homoseksual, sedangkan pada anak tahun 1983. Enam tahun kemudian (1989), AIDS sudah merupakan penyakit yang mengancam kesehatan anak di Amerika. Di seluruh dunia, AIDS menyebabkan kematian pada lebih dari 8,000 orang setiap hari saat ini, yang berarti 1 orang setiap 10 detik. Karena itu infeksi HIV dianggap sebagai penyebab kematian tertinggi akibat satu jenis agen infeksius.

  1. AIDS pada anak pertama kali dilaporkan oleh Oleske, Rubinstein dan Amman pada tahun 1983 di Amerika Serikat. Sejak itu laporan jumlah AIDS pada anak di Amerika makin lama makin meningkat. Pada bulan Desember 1989 di Amerika telah dilaporkan 1995 anak yang berumur kurang dari 13 tahun yang menderita AIDS dan pada bulan Maret 1993 terdapat 4.480 kasus. Jumlah ini merupakan l,5 % dari seluruh jumlah kasus AIDS yang dilaporkan di Amerika. Di Eropa sampai tahun 1988 terdapat 356 anak dengan AIDS. Kasus infeksi HIV terbanyak pada orang dewasa maupun anak-anak tertinggi di dunia adalah di Afrika terutama negara-negara Afrika Sub-Sahara.          

Sejak dimulainya epidemi HIV, AIDS telah  mematikan lebih dari 25 juta orang; lebih dari 14 juta anak kehilangan salah satu atau kedua orang tuanya akibat AIDS. Setiap tahun diperkirakan 3 juta orang meninggal karena AIDS; 500,000 diantaranya adalah anak di bawah umur 15 tahun. Setiap tahun pula terjadi infeksi baru pada 5 juta orang terutama di negara terbelakang dan berkembang; 700,000 diantaranya terjadi pada anak-anak. Dengan angka transmisi sebesar ini maka dari 37.8 juta orang pengidap infeksi HIV/AIDS pada tahun 2005, terdapat 2.1 juta anak-anak di bawah 15 tahun.

 

Infeksi HIV adalah penyakit yang diakibatkan oleh infeksi virus HIV (Human Immunodeficiency Virus). AIDS adalah penyakit yang menunjukkan adanya sindrom defisiensi imun selular sebagai akibat infeksi HIV.

 

 

Cara paling efisien dan efektif untuk menanggulangi infeksi HIV pada anak secara universal adalah dengan mengurangi penularan dari ibu ke anaknya (mother-to-child transmission (MTCT). Namun demikian setiap hari terjadi 1800 infeksi baru pada anak umur kurang dari 15 tahun, 90% nya di negara berkembang atau terbelakang dan melalui penularan dari ibu ke anaknya. Upaya pencegahan transmisi HIV pada anak menurut WHO dilakukan melalui 4 strategi, yaitu mencegah penularan HIV pada wanita usia subur, mencegah kehamilan yang tidak direncanakan pada wanita HIV, mencegah penularan HIV dari ibu HIV hamil ke anak yang akan dilahirkannya dan memberikan dukungan, layanan dan perawatan berkesinambungan bagi pengidap HIV. Pemberian obat Anti Retroviral (ARV) untuk anak dan bayi yang terinfeksi karenanya menjadi satu jalan untuk menanggulangi pandemi HIV pada anak di samping upaya untuk mencegah penularan infeksi HIV pada anak dan bayi.

Di RSCM hingga tahun 2006 terdapat 150 pasien terinfeksi HIV/AIDS pada anak < 15 tahun, dan 100 anak yang terpapar HIV tetapi tidak tertulari. Pada orang dewasa sampai dengan September 2005 terdapat 8,169 pengidap infeksi HIV. Penderita pria lebih banyak 3 kali lipat dari wanita. Sebagian besar pengidap usia dewasa ini adalah pada usia subur. Dengan kemampuan reproduksi penderita dewasa, akan lahir anak-anak yang mungkin tertular HIV. Bila tidak dilakukan intervensi, dari setiap 100 wanita dewasa pengidap HIV yang hamil dan melahirkan, sebanyak 40-45 anak-anak ini akan tertulari.

 

ETIOLOGI

Penyebab penyakit AIDS adalah HIV yaitu virus yang tergolong ke dalam keluarga retrovirus subkelompok lentivirus, seperti virus Visna pada biri-biri, sapi, dan feline serta Simian Immunodeficiency Virus (SIV). Lentivirus mampu menyebabkan efek sitopatik yang singkat dan infeksi laten dalam jangka panjang, juga menyebabkan penyakit progresif dan fatal termasuk wasting syndrom  dan degenerasi susunan saraf pusat.

Virus ini pertama kali ditemukan oleh Montagnier dari Perancis pada tahun 1983 dan oleh Gallo dari Amerika pada tahun 1984. Terdapat 2 tipe HIV yang sangat mirip, yaitu HIV-1 dan HIV-2 yang walaupun berbeda struktur genomik dan antigenesitasnya akan tetapi manifestasi klinisnya tidak dapat dibedakan. Kedua tipe HIV tersebut diketahui membentuk antibodi yang dapat saling bereaksi silang.

            Secara epidemiologis, HIV-l terdapat pada AIDS di Afrika Tengah, Haiti, Eropa Barat dan Amerika; sedangkan HIV-2 prevalensinya lebih rendah dan terdapat secara endemis di Afrika Barat. Secara sporadis HIV-2 juga ditemukan di Inggris, beberapa negara Eropa, Brazil, dan baru-baru ini di Amerika.

Dinamakan retrovirus karena virus ini mempunyai kemampuan dapat membentuk DNA dari RNA sebab mempunyai enzim transkiptase reversi. Enzim ini dapat menggunakan RNA virus sebagai template untuk membentuk DNA, yang kemudian berintegrasi ke dalam kromosom pejamu dan selanjutnya bekerja sebagai dasar untuk proses replikasi HIV.

 

Struktur HIV

HIV mempunyai inti (nukleoid) berbentuk silindris dan eksentrik, mengandung 2 rangkaian genom RNA diploid, dengan masing-masing rangkaian memiliki enzim transkriptase reversi (RT), dan integrase. Selain itu di dalam inti juga terdapat enzim protease yang tidak melekat pada rangkaian RNA. Partikel yang membentuk inti silindris ini adalah protein kapsid (P24); yang menutupi komponen nukleoid tersebut sehingga membentuk struktur nukleokapsid. Protein matriks p17 merupakan bagian dalam sampul virus HIV (lihat Gambar 32-1). Bagian paling luar adalah lapisan membran fosfolipid yang berasal dari membran plasma sel pejamu. Pada membran permukaan virion terdapat tonjolan yang terdiri atas molekul glikoprotein (gp120) dengan bagian transmembran yang merupakan gp4l yang keduanya dibentuk oleh virus. 

Genom HIV

Rangkaian genom RNA HIV panjangnya lebih kurang 9.2 kilo basa dan susunan dasar urutan asam nukleat sama seperti retrovirus lain yang sudah diketahui. Segmen LTR (Long Terminal Repeat) pada ujung rangkaian setiap genom berfungsi untuk mengatur integrasi virus ke genom pejamu, ekspresi gen virus, dan replikasi. Rangkaian gag mengkode protein struktur inti, sedangkan rangkaian env mengkode glikoprotein amplop gp120 dan gp41 yang diperlukan untuk memulai infeksi virus. Rangkaian pol mengkode enzim transkriptase reversi, integrase, dan enzim protease untuk replikasi. Terdapat rangkaian pengatur lain yaitu rangkaian tat, rev, vif, nef, vpr dan vpu dengan fungsi seperti Gambar 32-2.

 

Siklus hidup HIV

Siklus hidup HIV dimulai ketika virion HIV melekatkan diri pada sel pejamu. Perlekatan ini dimulai dari interaksi antara kompleks env yang terdiri dari 3 pasang molekul gp120 dan molekul transmembran gp 41 yang merupakan molekul trimerik membran virion dengan membran sel target. Pertama-tama terbentuk ikatan antara satu subunit gp 120 dengan molekul CD4 sel pejamu. Perlekatan ini menginduksi perubahan konformasional (membran virion melekuk agar gp120 kedua dapat ikut melekat) yang memicu perlekatan gp120 kedua pada koreseptor kemokin (CXCR4, CCR5). Ikatan dengan koreseptor ini selanjutnya menginduksi perubahan konformasional pada gp41 (semula berada di lapisan lebih dalam membran virion) untuk mengekspos komponen hidrofobiknya sampai ke lapisan membran pejamu, (karena mampu bergerak seperti ini maka gp41 dinamakan peptida fusi) dan kemudian menyisipkan diri ke membran sel pejamu dan memudahkan terjadinya fusi membran sel HIV dengan membran sel pejamu dan sel inti HIV dapat masuk ke dalam sitoplasma sel pejamu (lihat Gambar 32-3).

            Di dalam sel pejamu bagian inti nukleoprotein keluar, enzim di dalam kompleks nukeoprotein ini menjadi aktif. Genom RNA HIV ditranskripsi menjadi DNA oleh enzim transkriptase reversi (RT= Reverse Transcriptase). DNA HIV yang terbentuk kemudian masuk ke nukleus sel pejamu melalui bantuan enzim integrase. Integrasi diperkuat bila pada saat yang sama DNA pejamu bereplikasi karena terstimulasi oleh antigen atau bakteri superantigen. DNA virus HIV yang sudah berintegrasi ke dalam DNA sel pejamu dinamakan DNA provirus. DNA provirus ini dapat dormant, atau tidak aktif mentranskripsi sampai berbulan-bulan atau bertahun-tahun tanpa adanya protein baru atau virion. 

Transkripsi gen proviral DNA yang sudah terintegrasi diatur oleh:

  • LTR , bergerak ke arah hulu dari gen struktur virus
  • Sitokin/stimulus fisiologis terhadap sel T dan makrofag lain untuk memperkuat transkripsi.

LTR mengandung urutan sinyal poliadenilasi berupa promotor berturutan dalam bentuk kotak TATA dan tempat ikatan/binding untuk 2 faktor transkripsi pejamu (NF-kB dan SP1). Awal  transkripsi gen HIV dalam sel T terkait dengan pengaktivan sel T secara fisiologis oleh antigen atau sitokin lain. Sebagai contoh, aktivator poliklonal sel T seperti fitohemaglutinin, IL-2, TNF dan limfotoksin akan menstimulasi ekspresi gen HIV dalam sel T yang terinfeksi. Selain itu IL-1, IL-3, IL-6, TNF, limfotoksin, IFN-γ dan GM-CSF merangsang ekspresi gen HIV dan replikasi virus dalam sel monosit dan makrofag yang terinfeksi. Fenomena ini menunjukkan bahwa sel T yang terinfeksi HIV secara laten dapat tetap memberi respons normal terhadap mikroba lain. Replikasi sel T mungkin menjadi pemicu berakhirnya infeksi laten dan dimulainya produksi virus. Infeksi multipel yang dialami penderita HIV akan menstimulasi produksi HIV untuk selanjutnya menginfeksi sel lainnya

Meskipun tampaknya replikasi virus HIV mudah dan terdapat sinyal optimal untuk memulai transkripsi, hanya sedikit saja molekul mRNA HIV yang benar-benar disintesis. Hal itu terjadi karena transkripsi gen HIV oleh enzim polimerase RNA mamalia tidak efisien dan kompleks polimer biasanya berhenti ditranskripsi sebelum mRNA lengkap.

Protein Tat terikat pada mRNA yang baru mulai dibentuk, bukan pada DNA virus. Keterikatan ini meningkatkan proses polimerase RNA hingga beberapa ratus kali lipat, dan mendorong diselesaikannya transkripsi dengan hasil akhir RNA messenger(mRNA) HIV yang fungsional.

mRNA yang mengkode aneka protein HIV berasal dari transkrip helai tunggal genom lengkap yang telah melalui proses penyambungan yang berbeda-beda. Ekspresi gen HIV dapat dibagi ke dalam stadium awal saat gen regulator dibentuk dan stadium akhir dimana gen struktur diekspresikan dan helai tunggal genom lengkap dibuat.

Protein Rev, Tat, Nev adalah produk awal gen  yang dicetak oleh mRNA yang tersambung sempurna dan dikeluarkan dari nukleus dan diterjemahkan menjadi protein di sitoplasma segera sesudah infeksi satu sel.

Produk akhir gen termasuk env, gag, dan pol yang mengkode komponen struktur virus dan diterjemahkan dari RNA tunggal  yang sudah maupun belum tersambung. Protein Rev memulai penukaran dari ekspresi awal menjadi gen akhir dengan cara mempromosikan ekspor RNA ke luar inti sel. RNA ini  yang belum tersambung sempurna akan dikeluarkan dari inti. Produk gen pol adalah protein prekursor yang dipotong secara berurutan untuk membentuk enzim transkriptase riversi, protease, ribonuklease dan integrase. Gen gag mengkode protein berukuran 55-D. Protein ini selanjutnya dipotong oleh enzim proteolitik menjadi polipeptida p24, p17, dan p15. Ketiga polipeptida ini adalah protein inti yang diperlukan untuk membentuk partikel infeksius virus. Gen env memproduksi terutama glikoprotein 160-kD yang selanjutnya dipotong oleh protease sel di retikulum endoplasma menjadi protein gp 120 dan gp 41 yang diperlukan untuk menempelnya HIV pada sel.

Sesudah transkripsi oleh berbagai gen virus, protein virus dibentuk di sitoplasma pejamu. Seluruh partikel infeksius kemudian disusun dalam satu kompleks nukleoprotein, termasuk gag dan pol yang diperlukan untuk integrase siklus berikutnya.

Kompleks nukleoprotein ini kemudian dibungkus dengan 1 membran pembungkus dan dilepaskan dari sel pejamu melalui proses ”budding” dari membran plasma. Kecepatan produksi virus dapat sangat tinggi dan menyebabkan kematian sel pejamu.

 

PERJALANAN PENYAKIT

Perkembangan penyakit AIDS tergantung dari kemampuan virus HIV untuk menghancurkan sistem imun pejamu dan ketidakmampuan sistem imun untuk menghancurkan HIV.

 

Tahap-tahap dan patogenesis infeksi HIV

Penyakit HIV dimulai dengan infeksi akut yang tidak dapat diatasi sempurna oleh respons imun adaptif, dan berlanjut menjadi infeksi jaringan limfoid perifer yang kronik dan progresif. Perjalanan penyakit HIV dapat diikuti dengan memeriksa jumlah virus di plasma dan jumlah sel T CD4+ dalam darah. Infeksi primer HIV pada fetus dan neonatus terjadi pada situasi sistim imun imatur, sehingga penjelasan berikut merupakan ilustrasi patogenesis yang khas dapat diikuti pada orang dewasa.

Infeksi primer terjadi bila virion HIV dalam darah, semen, atau cairan tubuh lainnya dari seseorang masuk ke dalam sel orang lain melalui fusi yang diperantarai oleh reseptor gp120 atau gp41. Tergantung dari tempat masuknya virus, sel T CD4+ dan monosit di darah, atau sel T CD4+ dan makrofag di jaringan mukosa merupakan sel yang pertama terkena. Sel dendrit di epitel tempat masuknya virus akan menangkap virus kemudian bermigrasi ke kelenjar getah bening. Sel dendrit mengekspresikan protein yang berperan dalam pengikatan envelope HIV, sehingga sel dendrit berperan besar dalam penyebaran HIV ke jaringan limfoid. Di jaringan limfoid, sel dendrit dapat menularkan HIV ke sel T CD4+ melalui kontak langsung antar sel.

Beberapa hari setelah paparan pertama dengan HIV, replikasi virus dalam jumlah banyak dapat dideteksi di kelenjar getah bening. Replikasi ini menyebabkan viremia disertai dengan sindrom HIV akut (gejala dan tanda nonspesifik seperti infeksi virus lainnya). Virus menyebar ke seluruh tubuh dan menginfeksi sel T subset CD4 atau T helper, makrofag, dan sel dendrit di jaringan limfoid perifer. Setelah penyebaran infeksi HIV, terjadi respons imun adaptif baik humoral maupun selular terhadap antigen virus. Respons imun dapat mengontrol sebagian dari infeksi dan produksi virus, yang menyebabkan berkurangnya viremia dalam 12 minggu setelah paparan pertama.

            Setelah infeksi akut, terjadilah fase kedua dimana kelenjar getah bening dan limpa menjadi tempat replikasi HIV dan destruksi sel. Pada tahap ini, sistem imun masih kompeten mengatasi infeksi mikroba oportunistik dan belum muncul manifestasi klinis infeksi HIV, sehingga fase ini disebut juga masa laten klinis (clinical latency period). Pada fase ini jumlah virus rendah dan sebagian besar sel T perifer tidak mengandung HIV. Kendati demikian, penghancuran sel T CD4+ dalam jaringan limfoid terus berlangsung dan jumlah sel T CD4+ yang bersirkulasi semakin berkurang. Lebih dari 90% sel T yang berjumlah 1012 terdapat dalam jaringan limfoid, dan HIV diperkirakan menghancurkan 1-2 x 109 sel T CD4+ per hari. Pada awal penyakit, tubuh dapat menggantikan sel T CD4+ yang hancur dengan yang baru. Namun setelah beberapa tahun, siklus infeksi virus, kematian sel T, dan infeksi baru berjalan terus sehingga akhirnya menyebabkan penurunan jumlah sel T CD4+ di jaringan limfoid dan sirkulasi.

            Pada fase kronik progresif, pasien rentan terhadap infeksi lain, dan respons imun terhadap infeksi tersebut akan menstimulasi produksi HIV dan destruksi jaringan limfoid. Transkripsi gen HIV dapat ditingkatkan oleh stimulus yang mengaktivasi sel T, seperti antigen dan sitokin. Sitokin (misalnya TNF) yang diproduksi sistem imun alamiah sebagai respons terhadap infeksi mikroba, sangat efektif untuk memacu produksi HIV. Jadi, pada saat sistem imun berusaha menghancurkan mikroba lain, terjadi pula kerusakan terhadap sistem imun oleh HIV.

            Penyakit HIV berjalan terus ke fase akhir dan letal yang disebut AIDS dimana terjadi destruksi seluruh jaringan limfoid perifer, jumlah sel T CD4+ dalam darah kurang dari 200 sel/mm3, dan viremia HIV meningkat drastis. Pasien AIDS menderita infeksi oportunistik, neoplasma, kaheksia (HIV wasting syndrome),  gagal ginjal (nefropati HIV), dan degenerasi susunan saraf pusat (ensefalopati HIV).

Manifestasi klinis infeksi HIV.

Fase penyakit

Manifestasi klinis

Penyakit HIV akut Demam, sakit kepala, sakit tenggorokan dengan faringitis, limfadenopati generalisata, eritema
Masa laten klinis Berkurangnya jumlah sel T CD4+
AIDS Infeksi oportunistik

Protozoa (Pneumocystis carinii, Cryptosporidium)

Bakteri (Toxoplasma, Mycobacterium avium, Nocardia, Salmonella)

Jamur (Candida, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum)

Virus (cytomegalovirus, herpes simplex, varicella-zoster)

Tumor

Limfoma (termasuk limfoma sel B yang berhubungan dengan EBV)

Sarkoma Kaposi

Karsinoma servikal

Ensefalopati

Wasting syndrome

 

Mekanisme imunodefisiensi

Infeksi HIV menyebabkan terganggunya fungsi sistem imun alamiah dan didapat. Gangguan yang paling jelas adalah pada imunitas selular, dan dilakukan melalui berbagai mekanisme yaitu efek sitopatik langsung dan tidak langsung. Penyebab terpenting kurangnya sel T CD4+ pada pasien HIV adalah efek sitopatik langsung. Beberapa efek sitopatik langsung dari HIV terhadap sel T CD4+ antara lain:

  • Pada produksi virus HIV terjadi ekspresi gp41 di membran plasma dan budding partikel virus, yang menyebabkan peningkatan permeabilitas membran plasma dan masuknya sejumlah besar kalsium yang akan menginduksi apoptosis atau lisis osmotik akibat masuknya air. Produksi virus dapat mengganggu sintesis dan ekspresi protein dalam sel sehingga menyebabkan kematian sel.
  • DNA virus yang terdapat bebas di sitoplasma dan RNA virus dalam jumlah besar bersifat toksik terhadap sel tersebut.
  • Membran plasma sel T yang terinfeksi HIV akan bergabung dengan sel T CD4+ yang belum terinfeksi melalui interaksi gp120-CD4, dan akan membentuk multinucleated giant cells atau syncytia. Proses ini menyebabkan kematian sel-sel T yang bergabung tersebut. Fenomena ini banyak diteliti in vitro, dan syncytia jarang ditemukan pada pasien AIDS (Gambar 32-4).

 

 

 

Pembentukan sel sinsitia.

(Dikutip dengan modifikasi dari RR Redfield, DS Burke, 1989)

 

Selain efek sitopatik langsung, terdapat beberapa mekanisme tidak langsung yang mengakibatkan gangguan jumlah dan fungsi sel T yaitu:

  • Sel yang tidak terinfeksi HIV akan teraktivasi secara kronik oleh infeksi lain yang mengenai pasien HIV dan oleh sitokin yang terbentuk pada infeksi lain tersebut. Aktivasi ini diikuti apoptosis yang disebut dengan activation-induced cell death. Mekanisme ini menjelaskan terjadinya kematian sel T yang jumlahnya jauh melebihi sel terinfeksi HIV.
  • Sel T sitotoksik yang spesifik HIV terdapat pada banyak pasien AIDS. Sel ini dapat membunuh sel T CD4+ yang terinfeksi HIV.
  • Antibodi terhadap protein envelope HIV dapat berikatan dengan sel T CD4+ yang terinfeksi dan menyebabkan antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC).
  • Penempelan gp120 pada CD4 intrasel yang baru disintesis akan mengganggu pemrosesan protein di retikulum endoplasma dan menghambat ekspresi CD4 di permukaan sel, sehingga tidak dapat merespons stimulasi antigen.
  • Terjadi gangguan maturasi sel T CD4+ di timus.

Pentingnya peranan berbagai mekanisme tidak langsung ini terhadap kurangnya sel T CD4+ pada pasien HIV masih belum jelas dan kontroversial. 

Gangguan sistem imun pada pasien HIV dapat dideteksi bahkan sebelum terjadi kekurangan sel T CD4+ yang signifikan. Gangguan ini mencakup penurunan respons sel T memori terhadap antigen, penurunan respons sel T sitotoksik terhadap infeksi virus, dan lemahnya respons imun humoral terhadap antigen walaupun kadar IgE total mungkin meningkat. Disregulasi produksi sitokin pada infeksi HIV juga akan mengakibatkan aktivasi sel T CD4 cenderung ke arah aktivasi sel TH2, yaitu aktivasi imunitas humoral (sel B). Terjadi aktivasi sel B poliklonal sehingga kadar imunoglobulin serum meningkat, yang dapat mengakibatkan pula produksi autoantibodi dengan akibat timbulnya penyakit autoimun seperti purpura trombositopenik idiopatik dan neutropenia imun. Aktivasi poliklonal sel B ini juga dapat membuat sel B menjadi refrakter sehingga tidak dapat bereaksi dengan antigen baru.

Mekanisme terjadinya gangguan ini masih belum jelas. Dikatakan bahwa gangguan ini akibat efek langsung HIV terhadap sel T CD4+ dan efek gp120 yang berikatan dengan sel yang tidak terinfeksi. CD4 yang berikatan dengan gp120 tidak dapat berinteraksi dengan MHC kelas II pada APC, sehingga respons sel T terhadap antigen dihambat. Selain itu, penempelan gp120 pada CD4 ini akan mengeluarkan sinyal untuk menurunkan fungsi sel T. Beberapa studi menunjukkan bahwa proporsi sel TH1 (mensekresi IL-2 dan IFN-γ) menurun dan proporsi sel TH2-like (mensekresi IL-4 dan IL-10) meningkat pada pasien HIV. Perubahan ini dapat menjelaskan kerentanan pasien HIV terhadap infeksi mikroba intraselular karena IFN-γ berperan untuk aktivasi, sedangkan IL-4 dan IL-10 untuk menghambat pemusnahan mikroba oleh makrofag.

            Protein Tat berperan pada patogenesis imunodefisiensi akibat HIV. Di dalam sel T, Tat berinteraksi dengan berbagai protein regulator seperti p300 koaktivator transkripsi, yang akan mengganggu fungsi sel T misalnya sintesis sitokin. Tat tidak hanya dapat masuk ke nukleus, namun dapat pula melewati membran plasma dan memasuki sel di dekatnya.

            Makrofag, sel dendrit, dan sel dendrit folikular juga berperan penting dalam infeksi HIV dan progresifitas imunodefisiensi.

  • Makrofag mengekspresikan CD4 jauh lebih sedikit dibandingkan sel TH, tetapi mengekspresikan koreseptor CCR5 sehingga rentan terhadap infeksi HIV. Beberapa strain HIV cenderung menginfeksi makrofag karena predileksi ikatan dengan koreseptor CCR5 di makrofag daripada koreseptor CXCR4 pada sel T. Makrofag relatif resisten terhadap efek sitopatik HIV, mungkin karena diperlukan ekspresi CD4 yang tinggi untuk terjadinya virus-induced cytotoxicity. Makrofag juga terinfeksi melalui fagositosis sel terinfeksi atau endositosis virion HIV yang diselubungi antibodi. Karena makrofag dapat terinfeksi namun sulit dibunuh oleh virus, makrofag menjadi reservoir HIV. Makrofag yang terinfeksi HIV akan terganggu fungsinya dalam hal presentasi antigen dan sekresi sitokin.
  • Seperti makrofag, sel dendrit tidak secara langsung dirusak oleh infeksi HIV. Sel dendrit dan makrofag dapat menginfeksi sel T naif selama proses presentasi antigen sehingga dianggap sebagai jalur yang penting dalam kerusakan sel T.
  • Sel dendrit folikular (FDC) di kelenjar getah bening dan limpa menangkap HIV dalam jumlah besar di permukaannya, sebagian melalui ikatan virus dan antibodi. Meskipun FDC tidak terinfeksi secara efisien berkontribusi dalam patogenesis efisiensi imun  melalui virus HIV yang terikat di permukaan selnya dan mampu menginfeksi makrofag  dan sel T CD4 di kelenjar getah bening.
  • Sel ini turut berperan pada imunodefisiensi akibat HIV melalui 2 cara. Pertama, permukaan sel ini merupakan reservoir HIV sehingga dapat menginfeksi makrofag dan sel T CD4+ di kelenjar getah bening. Kedua, fungsi sel ini dalam respons imun terganggu sehingga pada akhirnya sel ini juga akan dihancurkan oleh HIV.

Replikasi virus tersebut akan mempergunakan komponen pejamu yang dapat mengakibatkan perubahan jumlah dan struktur sitokin yang akan diproduksi sel pejamu. Replikasi HIV di dalam sel makrofag membuat sel makrofag menjadi reservoir HIV hingga dapat ditranspor oleh monosit ke organ lain seperti paru dan otak.

Adanya gangguan produksi sitokin oleh sel makrofag dan monosit akan menghambat maturasi sel prekursor T CD4 sehjngga jumlah sel T CD4 perifer berkurang.

            Di samping itu, meskipun jumlah sel T CD4 belum banyak menurun, fungsinya sudah terganggu. Hal ini disebabkan karena antara lain sel APC (antigen presenting cell) yang sudah terinfeksi HIV tidak dapat mempresentasikan antigen lagi sehingga sel T CD4 tidak terstimulasi. Lagipula, molekul gpl20 dan gp41 virus mempunyai struktur yang homolog dengan domain molekul MHC kelas II, akibatnya antibodi yang terbentuk terhadap molekul gp120 dan gp41 virus akan bereaksi silang dengan molekul MHC kelas II yang terdapat pada sel APC, sehingga sel APC tidak dapat mempresentasikan antigen dan sel T CD4 tidak terstimulasi.

 

Respons imun terhadap HIV

Pada pasien HIV terjadi respons imun humoral dan selular terhadap produk gen HIV. Respons awal terhadap infeksi HIV serupa dengan pada infeksi virus lainnya dan dapat menghancurkan sebagian besar virus di dalam darah dan sel T yang bersirkulasi. Kendati demikian, respons imun ini gagal untuk menghilangkan semua virus, dan selanjutnya infeksi HIV mengalahkan sistem imun pada sebagian besar individu.

Terdapat 3 karakteristik respons imun terhadap HIV. Pertama, respons imun dapat berbahaya terhadap pejamu, misalnya dengan menstimulasi uptake virus yang teropsonisasi kepada sel yang tidak terinfeksi melalui endositosis yang diperantarai Fc reseptor atau melalui eradikasi sel T CD4+ yang mengekspresi antigen virus oleh sel T sitotoksik CD8+. Kedua, antibodi terhadap HIV merupakan petanda infeksi HIV yang digunakan secara luas untuk uji tapis tetapi sedikit yang memiliki efek netralisasi. Ketiga, pembuatan vaksin HIV memerlukan pengetahuan tentang epitop virus yang paling mungkin menstimulasi imunitas protektif.

            Respons imun awal terhadap infeksi HIV mempunyai karakteristik ekspansi masif sel T sitotoksik CD8+ yang spesifik terhadap protein HIV. Respons antibodi terhadap berbagai antigen HIV dapat dideteksi dalam 6-9 minggu setelah infeksi, namun hanya sedikit bukti yang menunjukkan bahwa antibodi mempunyai efek yang bermanfaat untuk mengontrol infeksi. Molekul HIV yang menimbulkan respons antibodi terbesar adalah glikoprotein envelope, sehingga terdapat titer anti-gp120 dan anti-gp41 yang tinggi pada sebagian besar pasien HIV. Antibodi anti-envelope merupakan inhibitor yang buruk terhadap infektivitas virus atau efek sitopatik. Terdapat antibodi netralisasi dengan titer rendah pada pasien HIV. Antibodi netralisasi ini dapat menginaktivasi HIV in vitro. Terdapat pula antibodi yang memperantarai ADCC. Semua antibodi ini spesifik terhadap gp120. Belum ditemukan korelasi antara titer antibodi dengan keadaan klinis. Uji tapis standar untuk HIV menggunakan imunofluoresensi atau enzyme-linked immunoassay untuk mendeteksi antibodi anti-HIV pada serum. Setelah dilakukan uji tapis dengan hasil yang positif, sering dilanjutkan dengan Western blot atau radioimmunoassay untuk mendeteksi antibodi spesifik terhadap protein virus tertentu.

Mekanisme penghindaran imun oleh HIV

Kegagalan respons imun selular dan humoral untuk mengatasi infeksi HIV disebabkan berbagai faktor. Karena gangguan dalam hal jumlah dan fungsi sel T CD4+, respons imun tidak mampu mengeliminasi virus. Selain itu, HIV mempunyai berbagai cara utuk menghindari imunitas tubuh.

  • HIV mempunyai tingkat mutasi yang sangat tinggi sehingga HIV dapat menghindari deteksi oleh antibodi atau sel T yang terbentuk. Diperkirakan pada seseorang yang terinfeksi, mutasi titik (point mutation) pada genom virus dapat terjadi setiap hari. Satu area protein pada molekul gp120 yang disebut V3 loop mampu mengubah komponen antigeniknya, dan dapat bervariasi walaupun bahannya diambil dari individu yang sama pada waktu yang berbeda.
  • Sel terinfeksi HIV dapat menghindari sel T sitotoksik dengan cara down-regulation ekspresi molekul MHC kelas I. Protein HIV Nef menghambat ekspresi molekul MHC kelas I, khususnya HLA-A dan HLA-B, dengan cara meningkatkan internalisasi molekul-molekul tersebut.
  • Infeksi HIV dapat menghambat imunitas selular. Sel TH2 yang spesifik untuk HIV dan mikroba lain dapat meningkat secara relatif terhadap sel TH1. Karena sitokin TH2 menghambat imunitas selular, hasil dari ketidakseimbangan ini adalah disregulasi (disebut juga deviasi imun) yang meningkatkan kerentanan pejamu terhadap infeksi mikroba intraselular, termasuk HIV itu sendiri.

 

 

CARA PENULARAN

Cara penularan HIV yang paling penting pada anak adalah dari ibu kandungnya yang sudah mengidap HIV baik saat sebelum dan sesudah kehamilan. Penularan lain yang juga penting adalah dari transfusi produk darah yang tercemar HIV, kontak seksual dini pada perlakuan salah seksual atau perkosaan anak oleh penderita HIV, prostitusi anak, dan sebab-sebab lain yang buktinya sangat sedikit.

Meskipun HIV dapat ditemukan pada cairan tubuh pengidap HIV seperti air  ludah (saliva) dan air mata serta urin, namun ciuman, berenang di kolam renang atau kontak sosial seperti pelukan dan berjabatan tangan, serta dengan barang yang dipergunakan sehari-hari bukanlah merupakan cara untuk penularan. Oleh karena itu, seorang anak yang terinfeksi HIV tetapi belum memberikan gejala AIDS tidak perlu dikucilkan dari sekolah atau pergaulan.

 

Ibu hamil dengan HIV (+)

Ibu hamil yang terinfeksi HIV dapat menularkan virus tersebut ke bayi yang dikandungnya. Cara transmisi ini dinamakan juga transmisi secara vertikal. Transmisi dapat terjadi melalui plasenta (intrauterin) intrapartum, yaitu pada waktu bayi terpapar dengan darah ibu atau sekret genitalia yang mengandung HIVselama proses kelahiran, dan post partum melalui ASI. Transmisi dapat terjadi pada 20-50% kasus.

Faktor prediktor penularan adalah stadium infeksi ibu, kadar Limfosit T CD4 dan jumlah virus pada tubuh ibu, penyakit koinfeksi hepatitis B, CMV atau penyakit menular seksual lain pada ibu, serta apakah ibu pengguna narkoba suntik sebelumnya dan tidak minum obat ARV selama hamil. Proses intrapartum yang sulit juga akan meningkatkan transmisi, yaitu lamanya ketuban pecah, persalinan per vaginam dan dilakukannya prosedur invasif pada bayi. Selain itu prematuritas akan meningkatkan angka transmisi HIV pada bayi.

HIV dapat diisolasi dari ASI pada ibu yang mengandung HIV di dalam tubuhnya baik dari cairan ASI maupun sel-sel yang berada dalam cairan ASI (limfosit, epitel duktus laktiferus). Risiko untuk tertular HIV melalui ASI adalah 11-29%. Bayi yang lahir dari ibu HIV (+) dan mendapat ASI tidak semuanya tertular HIV, dan hingga kini belum didapatkan jawaban pasti; tetapi diduga IgA yang terlarut berperan dalam proses pengurangan antigen. WHO menganjurkan untuk negara dengan angka kematian bayi tinggi dan akses terhadap pengganti air susu ibu rendah, pemberian ASI eksklusif sebagai pilihan cara nutrisi bagi bayi yang lahir dari ibu HIV (+). Transmisi melalui perawatan ibu ke bayinya belum pernah dilaporkan.

 

Transfusi

Penularan dapat terjadi melalui transfusi darah yang mengandung HIV atau produk darah yang berasal dari donor yang mengandung HIV. Dengan sudah dilakukannya skrining darah donor untuk HIV, maka transmisi melalui cara ini menjadi jauh berkurang.

 

Jarum suntik yang tercemar HIV

Penularan melalui cara ini terutama ditemukan pada penyalahguna obat intravena yang menggunakan jarum suntik bersama. Sekali tertulari, maka seorang pengguna akan dapat menulari pasangannya melalui hubungan seksual. Untuk mengantisipasi tersebarnya aneka penyakit melalui cara ini, di banyak negara maju sudah dilakukan program harm reduction bagi pengguna narkoba dengan membagikan jarum suntik steril pada pemakai.

 

Hubungan seksual dengan pengidap HIV

Penularan cara ini ditemukan pada anak remaja yang berganti-ganti pasangan seksual, atau korban perkosaan, atau prostitusi anak. Penderita AIDS yang berumur 20-an mendapat infeksi HIV pada masa remaja.

 

FAKTOR RISIKO

Dari cara penularan tersebut di atas maka faktor risiko untuk tertular HIV pada bayi dan anak adalah, 1) bayi yang lahir dari ibu dengan pasangan biseksual, 2) bayi yang lahir dari ibu dengan pasangan berganti, 3) bayi yang lahir dari ibu atau pasangannya penyalahguna obat intravena, 4) bayi atau anak yang mendapat transfusi darah atau produk darah berulang, 5) anak yang terpapar pada infeksi HIV dari kekerasan seksual (perlakuan salah seksual), dan 6) anak remaja dengan hubungan seksual berganti-ganti pasangan.

 

MASA INKUBASI

Masa inkubasi pada orang dewasa berkisar 3 bulan sampai terbentuknya antibodi anti HIV. Manifestasi klinis infeksi HIV dapat singkat maupun bertahun-tahun kemudian. Khusus pada bayi di bawah umur 1 tahun, diketahui bahwa viremia sudah dapat dideteksi pada bulan-bulan awal kehidupan dan tetap terdeteksi hingga usia 1 tahun. Manifestasi klinis infeksi oportunistik sudah dapat dilihat ketika usia 2 bulan.

 

GAMBARAN KLINIS

Manifestasi klinis infeksi HIV pada anak bervariasi dari asimtomatis sampai penyakit berat yang dinamakan AIDS. AIDS pada anak terutama terjadi pada umur muda karena sebagian besar (>80%) AIDS pada anak akibat transmisi vertikal dari ibu ke anak. Lima puluh persen kasus AIDS anak berumur < l tahun dan 82% berumur❤ tahun. Meskipun demikian ada juga bayi yang terinfeksi HIV secara vertikal belum memperlihatkan gejala AIDS pada umur 10 tahun.

            Gejala klinis yang terlihat adalah akibat adanya infeksi oleh mikroorganisme yang ada di lingkungan anak. Oleh karena itu, manifestasinya pun berupa manifestasi nonspesifik berupa gagal tumbuh, berat badan menurun, anemia, panas berulang, limfadenopati, dan hepatosplenomegali. Gejala yang menjurus kemungkinan adanya infeksi HIV adalah adanya infeksi oportunistik, yaitu infeksi dengan kuman, parasit, jamur, atau protozoa yang lazimnya tidak memberikan penyakit pada anak normal. Karena adanya penurunan fungsi imun, terutama imunitas selular, maka anak akan menjadi sakit bila terpajan pada organisme tersebut, yang biasanya lebih lama, lebih berat serta sering berulang. Penyakit tersebut antara lain kandidiasis mulut yang dapat menyebar ke esofagus, radang paru karena Pneumocystis carinii, radang paru karena mikobakterium atipik, atau toksoplasmosis otak. Bila anak terserang Mycobacterium tuberculosis, penyakitnya akan berjalan berat dengan kelainan luas pada paru dan otak. Anak sering juga menderita diare berulang.

Manifestasi klinis lainnya yang sering ditemukan pada anak adalah pneumonia interstisialis limfositik, yaitu kelainan yang mungkin langsung disebabkan oleh HIV pada jaringan paru. Manifestasi klinisnya berupa hipoksia, sesak napas, jari tabuh, dan limfadenopati. Secara radiologis terlihat adanya infiltrat retikulonodular difus bilateral, terkadang dengan adenopati di hilus dan mediastinum.

Manifestasi klinis yang lebih tragis adalah yang dinamakan ensefalopati kronik yang mengakibatkan hambatan perkembangan atau kemunduran ketrampilan motorik dan daya intelektual, sehingga terjadi retardasi mental dan motorik. Ensefalopati dapat merupakan manifestasi primer infeksi HIV. Otak menjadi atrofi dengan pelebaran ventrikel dan kadangkala terdapat kalsifikasi. Antigen HIV dapat ditemukan pada jaringan susunan saraf pusat atau cairan serebrospinal.

Secara khusus dilakukan klasifikasi manifestasi klinis ini oleh CDC Amerika Serikat (1994) dan WHO (tahun 2006). Penggunaan klasifikasi ini untuk membantu dalam menentukan diagnosis, tatalaksana dan prognosis. Klasifikasi klinis yang mengarahkan ke pengambilan keputusan dilakukannya pemeriksaan laboratorium dikenal dengan nama AIDS Defining Illness

Klasifikasi klinis menurut CDC adalah N, A, B dan C (AIDS) dengan tambahan prefix E pada semua anak yang terpapar pada HIV dari orangtuanya. Klasifikasi klinis menurut WHO dapat dilihat pada tabel berikut.

 

Tabel 32-2. Klasifikasi WHO mengenai penyakit yang berhubungan dengan HIV

Klasifikasi

Stadium klinis WHO

Asimtomatik

1

Ringan

2

Sedang

3

Berat

4

Lebih jelasnya dapat dilihat pada lampiran

 

PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Pemeriksaan assay antibodi dapat mendeteksi antibodi terhadap HIV. Tetapi karena antibodi anti HIV maternal ditransfer secara pasif selama kehamilan dan dapat dideteksi hingga usia anak 18 bulan, maka adanya hasil antibodi yang positif pada anak kurang dari 18 bulan tidak serta merta menjadikan seorang anak pasti terinfeksi HIV. Karenanya diperlukan uji laboratorik yang mampu mendeteksi virus atau komponennya seperti:

  • assay untuk mendeteksi DNA HIV dari plasma
  • assay untuk mendeteksi RNA HIV dari plasma
  • assay untuk mendeteksi antigen p24 Immune Complex Dissociated (ICD)

Teknologi uji virologi masih dianggap mahal dan kompleks untuk negara berkembang. Real time PCR(RT-PCR) mampu mendeteksi RNA dan DNA HIV, dan saat ini sudah dipasarkan dengan harga yang jauh lebih murah dari sebelumnya. Assay ICD p24 yang sudah dikembangkan hingga generasi keempat masih dapat dipergunakan secara terbatas. Evaluasi dan pemantauan kualitas uji laboratorium harus terus dilakukan untuk kepastian program. Selain sampel darah lengkap (whole blood) yang sulit diambil pada bayi kecil, saat ini juga telah dikembangkan di negara tertentu penggunaan dried blood spots (DBS) pada kertas saring tertentu untuk uji DNA maupun RNA HIV. Tetapi uji ini belum dipergunakan secara luas, masih terbatas pada penelitian.

Meskipun uji deteksi antibodi tidak dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis definitif HIV pada anak yang berumur kurang dari 18 bulan, antibodi HIV dapat digunakan untuk mengeksklusi infeksi HIV, paling dini pada usia 9 sampai 12 bulan pada bayi yang tidak mendapat ASI atau yang sudah dihentikan pemberian ASI sekurang-kurangnya 6 minggu sebelum dilakukannya uji antibodi. Dasarnya adalah antibodi maternal akan sudah menghilang dari tubuh anak pada usia 12 bulan.

Pada anak yang berumur lebih dari 18 bulan uji antibodi termasuk uji cepat (rapid test) dapat digunakan untuk mendiagnosis infeksi HIV sama seperti orang dewasa.

Pemeriksaan laboratorium lain bersifat melengkapi informasi dan membantu dalam penentuan stadium serta pemilihan obat ARV. Pada pemeriksaan darah tepi dapat dijumpai anemia, leukositopenia, limfopenia, dan trombositopenia. Hal ini dapat disebabkan oleh efek langsung HIV pada sel asal, adanya pembentukan autoantibodi terhadap sel asal, atau akibat infeksi oportunistik.

Jumlah limfosit CD4 menurun dan CD8 meningkat sehingga rasio CD4/CD8 menurun. Fungsi sel T menurun, dapat dilihat dari menurunnya respons proliferatif sel T terhadap antigen atau mitogen. Secara in vivo, menurunnya fungsi sel T ini dapat pula dilihat dari adanya anergi kulit terhadap antigen yang menimbulkan hipersensitivitas tipe lambat. Kadar imunoglobulin meningkat secara poliklonal. Tetapi meskipun terdapat hipergamaglobulinemia, respons antibodi spesifik terhadap antigen baru, seperti respons terhadap vaksinasi difteri, tetanus, atau hepatitis B menurun.

 

 

DIAGNOSIS

Anak yang berumur kurang dari 18 bulan

Diagnosis definitif laboratoris infeksi HIV pada anak yang berumur kurang dari 18 bulan hanya dapat ditegakkan melalui uji virologik. Hasil yang positif memastikan terdapat infeksi HIV. Tetapi bila akses untuk uji virologik ini terbatas, WHO menganjurkan untuk dilakukan pada usia 6-8 minggu, dimana bayi yang tertular in utero, maupun intra partum dapat tercakup.

Uji virologik yang dilakukan pada usia 48 jam dapat mengidentifikasi bayi yang tertular in utero, tetapi sensitivitasnya masih sekitar 48%. Bila dilakukan pada usia 4 minggu maka sensitivitasnya naik menjadi 98%.

Satu hasil positif uji virologik pada usia berapa pun dianggap diagnostik pasti. Meskipun demikian tetap direkomendasikan untuk melakukan uji ulang pada sampel darah yang berbeda. Bila tidak mungkin dilakukan dua kali maka harus dipastikan kehandalan laboratorium penguji.

Pada anak yang didiagnosis infeksi HIV hanya dengan satu kali pemeriksaan virologik yang positif, harus dilakukan uji antibodi anti HIV pada usia lebih dari 18 bulan.  

 

Diagnosis infeksi HIV pada bayi yang mendapat ASI

Bila seorang bayi yang terpapar infeksi HIV mendapat ASI, ia akan terus berisiko tertulari HIV selama masa pemberian ASI; karenanya uji virologik negatif pada bayi yang terus mendapat ASI tidak menyingkirkan kemungkinan infeksi HIV. Dianjurkan uji virologik dilakukan setelah bayi tidak lagi mendapat ASI selama minimal 6 minggu. Bila saat itu bayi sudah berumur 9-18 bulan saat pemberian ASI dihentikan, uji antibodi dapat dilakukan sebelum uji virologik, karena secara praktis uji antibodi jauh lebih murah. Bila hasil uji antibodi positif, maka pemeriksaan uji virologik diperlukan untuk mendiagnosis pasti, meskipun waktu yang pasti anak-anak membuat antibodi anti HIV pada yang terinfeksi post partum belum diketahui.

 

Bayi dan anak yang terpapar HIV dan memiliki gejala klinis

Bila uji virologik tidak dapat dilakukan tetapi ada tempat yang mampu memeriksa, semua bayi kurang dari 12 bulan yang terpapar HIV dan menunjukkan gejala dan tanda infeksi HIV harus dirujuk untuk uji virologik. Hasil yang positif pada stadium apapun menunjukkan positif infeksi HIV.

 

Bayi dan anak yang terpapar HIV asimtomatik

Pada usia 12 bulan, sebagian besar bayi yang terpapar HIV sudah tidak lagi memiliki antibodi maternal. Hasil uji antibodi yang positif pada usia ini dapat dianggap indikasi tertular (94.5% seroreversi pada usia 12 bulan; Spesifisitas 96%) dan harus diulang pada usia 18 bulan.

 

Diagnosis infeksi HIV setelah ibu atau bayi mendapat Anti Retroviral (ARV) untuk program pencegahan

(PMTCT=Prevention of Mother To Child Transmission)

Secara umum waktu pendeteksian tidak berbeda, assay DNA dapat mulai diperiksa pada usia 48 jam. Pemakaian ARV pada ibu dan bayinya untuk PMTCT tidak akan mempengaruhi hasilnya. DNA HIV akan tetap terdeteksi pada sel mononuklear darah tepi anak yang terinfeksi HIV dan sudah mendapat ARV meskipun hasil assay RNA HIVnya tidak terdeteksi.

Sampai saat ini belum ada data pasti apakah sensitivitas RNA HIV atau assay antigen ICD p24 dipengaruhi oleh profilaksis ARV pada ibu dan bayi. WHO menyatakan bahwa pemeriksaan RNA tidak berbeda dengan DNA, dalam hal sensitivitas dan spesifisitas, pada bayi yang lahir mendapat ARV.

 

Diagnosis infeksi bila ibu minum ARV

Belum diketahui apakah pemakaian ARV pada ibu yang menyusui bayinya dapat mempengaruhi deteksi RNA HIV atau p24 pada bayi, meskipun sudah dibuktikan uji DNA HIV tidak terpengaruh.

 

Anak yang berumur lebih dari 18 bulan 

Diagnosis definitif infeksi HIV pada anak yang berumur lebih dari 18 bulan (apakah paparannya diketahui atau tidak) dapat menggunakan uji antibodi, sesuai proses diagnosis pada orang dewasa. Konfirmasi hasil yang positif harus mengikuti algoritme standar nasional, paling tidak menggunakan reagen uji antibodi yang berbeda.

 

Diagnosis klinis presumtif infeksi HIV

Tidak ada algoritme diagnosis klinis tunggal yang terbukti sangat sensitif atau spesifik untuk mendiagnosis HIV. Akurasi diagnosis berdasarkan algoritme klinis jarang yang mencapai sensitifitas 70% dan bervariasi menurut umur; bahkan tidak dapat diandalkan unutk mendiagnosis infeksi HIV pada bayi yang berumur kurang dari 12 bulan. Uji antibodi anti HIV (dapat berupa rapid test) dan peningkatan akses untuk uji virologik dini dapat membantu dokter membuat algoritme diagnostik yang lebih baik. Dalam situasi sulit diperbolehkan menggunakan dasar klinis untuk memulai pengobatan ARV pada anak kurang dari 18 bulan dan terpapar HIV yang berada dalam kondisi sakit berat. Penegakan diagnosis berdasarkan gejala klinis yang dikombinasikan dengan pemeriksaan CD4 atau parameter lain saat ini belum terbukti sebagai alat diagnosis infeksi HIV.

 

Anak yang berumur kurang dari 18 bulan

Untuk bayi dan anak berumur kurang dari 18 bulan yang berada di tempat dimana uji virologik tidak mungkin dilakukan, terdapat gejala yang sugestif infeksi HIV, diagnosis presumtif ineksi HIV secara klinis dapat dibuat. Diagnosis infeksi ini dapat menjadi dasar untuk menilai apakah diperlukan pemberian ARV segera.

 

Anak yang berumur lebih dari 18 bulan

Pada anak yang berumur lebih dari 18 bulan dengan gejala dan tanda sugestif infeksi HIV, dapat digunakan pemeriksaan antibodi untuk menegakkan diagnosis. Diagnosis presumtif pada kondisi ini tidak dianjurkan karena pemeriksaan antibodi saja dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis. Beberapa kondisi seperti pneumonia pneumositis, kandidiasis esofagus, meningitis kriptokokus jarang terjadi pada anak yang tidak terinfeksi HIV. Karenanya kondisi klinis seperti ini menjadi faktor penentu untuk pemeriksaan antibodi anti HIV.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metode yang direkomendasikan untuk mendiagnosis infeksi HIV pada bayi dan anak

Metode

Rekomendasi

Tingkat rekomendasi/bukti

Uji virologik( DNA, RNA, ICD) Untuk mendiagnosis infeksi pada bayi < 18 bulan ; uji inisial direkomendasi mulai umur 6-8 minggu

A(I)

Uji antibodi anti HIV Untuk mendiagnosis infeksi HIV pada ibu atau identifikasi paparan pada bayi

A(I)

 

 

 

 

A(IV)

Untuk mendiagnosis infeksi pada anak > 18 bulan
Untuk mengidentifikasi infeksi HIV pada umur < 18 bulan dengan kemungkinan besar HIV positif*

* Anak kurang dari 18 bulan dengan hasil uji antibodi positif termasuk di antaranya adalah anak yang benar-benar terinfeksi, dan anak yang tidak terinfeksi tetapi masih membawa antibodi maternal.

 

PENGOBATAN

Tatalaksana pada penderita HIV atau yang terpapar HIV harus lengkap, meliputi pemantauan tumbuh kembang, nutrisi, imunisasi, tatalaksana medikamentosa, tatalaksana psikologis dan penanganan sisi social yang akan berperan dalam kepatuhan program pemantauan dan terapi. Pemberian imunisasi harus mempertimbangkan situasi klinis, status imunologis serta panduan yang berlaku. Panduan imunisasi WHO berkenaan dengan anak pengidap HIV adalah, selama asimtomatik, semua jenis vaksin dapat diberikan, termasuk vaksin hidup. Tetapi bila simtomatik, maka pemberian vaksin polio oral dan BCG sebaiknya dihindari.

Pengobatan medikamentosa mencakupi pemberian obat-obat profilaksis infeksi oportunistik yang tingkat morbiditas dan mortalitasnya tinggi. Riset yang luas telah dilakukan dan menunjukkan kesimpulan rekomendasi pemberian kotrimoksasol pada penderita HIV yang berusia kurang dari 12 bulan dan siapapun yang memiliki kadar CD4 < 15% hingga dipastikan bahaya infeksi pneumonia akibat parasit Pneumocystis jiroveci dihindari. Pemberian Isoniazid (INH) sebagai profilaksis penyakit TBC pada penderita HIV masih diperdebatkan. Kalangan yang setuju berpendapat langkah ini bermanfaat untuk menghindari penyakit TBC yang berat, dan harus dibuktikan dengan metode diagnosis yang handal. Kalangan yang menolak menganggap bahwa di negara endemis TBC, kemungkinan infeksi TBC natural sudah terjadi. Langkah diagnosis perlu dilakukan untuk menetapkan kasus mana yang memerlukan pengobatan dan yang tidak.

Obat profilaksis lain adalah preparat nistatin untuk antikandida, pirimetamin untuk toksoplasma, preparat sulfa untuk malaria, dan obat lain yang diberikan sesuai kondisi klinis yang ditemukan pada penderita. Untuk ini banyak panduan yang cukup baik dijadikan bahan bacaan.

Pengobatan penting adalah pemberian antiretrovirus atau ARV. Riset mengenai obat ARV terjadi sangat pesat, meskipun belum ada yang mampu mengeradikasi virus dalam bentuk DNA proviral pada stadium dorman di sel CD4 memori. Pengobatan infeksi HIV dan AIDS sekarang menggunakan paling tidak 3 kelas anti virus, dengan sasaran molekul virus dimana tidak ada homolog manusia. Obat pertama ditemukan pada tahun 1990, yaitu Azidothymidine (AZT) suatu analog nukleosid deoksitimidin yang bekerja pada tahap penghambatan kerja enzim transkriptase riversi. Bila obat ini digunakan sendiri, secara bermakna dapat mengurangi kadar RNA HIV plasma selama beberapa bulan atau tahun. Biasanya progresivitas penyakti HIV tidak dipengaruhi oleh pemakaian AZT, karena pada jangka panjang virus HIV berevolusi membentuk mutan yang resisten terhadap obat.

Prinsip dasar dalam pemberian ARV adalah bahwa ARV sampai saat ini bukan untuk menyembuhkan; bila digunakan dengan benar berhubungan dengan perbaikan kualitas hidup penderita.Tujuan pengobatan yang ingin dicapai adalah (1) memperpanjang usia hidup anak yang terinfeksi, (2) mencapai tumbuh dan kembang yang optimal, (3) menjaga, menguatkan dan memperbaiki sistim imun dan mengurangi infeksi oportunistik, (4) menekan replikasi virus HIV dan mencegah progresifitas penyakit, (5) mengurangi morbiditas anak-anak dan meningkatkan kualitas hidupnya.

Hingga saat ini sudah terdapat lebih kurang 20 jenis obat ARV. Obat-obat ini pada dasarnya terdiri dari 5 jenis berdasarkan tempat kerjanya, yaitu NRTI (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor), NNRTI (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor), PI (protease Inhibitor), Fusion Inhibitor, dan Anti-Integrase. Pemakaian kombinasi NRTI dengan NNRTI dan PI ini saat ini dikenal sebagai Highly Active Anti Retroviral Therapy (HAART). Penamaan ini didasarkan atas peningkatan survival, pengurangan kemungkinan infeksi oportunistik dan komplikasi lain, perbaikan pertumbuhan dan fugnsi neurokognitif dan peningkatan kualitas hidup penderita HIV.

Virus HIV dalam darah diproduksi oleh sel T CD4+ yang terinfeksi dan sebagian kecil oleh sel lain yang terinfeksi. Terapi obat dikembangkan untuk menghambat semua produksi HIV yang terdeteksi untuk beberapa tahun. Penurunan viremia sebagai efek pemberian ARV dibagi dalam 3 fase. Fase pertama adalah penurunan jumlah virus dalam plasma secara cepat dengan waktu paruh kurang dari 1 hari. Penurunan ini menunjukkan bahwa virus diproduksi oleh sel yang hanya hidup sebentar (short-lived) yaitu sel T CD4+ yang merupakan reservoir utama (93 – 97% dari seluruh sel T) dan sumber virus.

Fase kedua penurunan HIV plasma dengan waktu paruh 2 minggu menyebabkan jumlah virus dalam plasma berkurang hingga di bawah ambang deteksi. Hal ini menunjukkan berkurangnya reservoir virus dalam makrofag.

Fase ketiga yang sangat lambat menunjukkan terdapat penyimpanan virus di sel T memori yang terinfeksi secara laten. Karena masa hidup yang panjang dari sel memori, diperlukan berpuluh-puluh tahun untuk menghilangkan reservoir virus ini.

             

Prinsip ARV

ARV adalah bagian dari pelayanan HIV komprehensif. Sebelum memutuskan untuk memberi ARV perlu diperhatikan bahwa:

  • Jangan mulai memberi ARV terlalu dini ketika hitung CD4 masih normal, atau terlambat ketika sistim imun sudah terlanjur rusak
  • Pemilihan jenis obat harus memperhitungkan bukti efikasi, sedikit efek samping dan kemudahan pemberian
  • Pertimbangkan kemampuan daya beli dan ketersediaan obat
  • Harus ada pemantauan dan dukungan pada pasien dan keluarganya untuk meningkatkan kepatuhan berobat (adherence)

Kelemahan dari ARV adalah karena digunakan obat multipel, juga dengan obat bukan ARV, maka bahaya interaksi obat dan resistensi akan menurunkan potensi ARV. Selain itu mungkin timbul reaksi simpang serius. Karena dirancang untuk digunakan seumur hidup, maka kepatuhan berobat (95% jumlah obat yang diminum) akan menghalangi timbulnya resistensi, dan ini penting ditekankan pada keluarga pasien.

 

Kapan mulai pengobatan ARV

Keputusan untuk memulai terapi ARV pada bayi dan anak bergantung pada penilaian klinis dan imunologis, serta penilaian situasi sosial seperti siapa yang akan menjadi pemberi obat, asupan nutrisi, dan kelompok pendukung keluarga, bila seandainya si pemberi obat yang bertanggung jawab lalai. Dalam hal penilaian klinis memungkinkan ARV diberikan pada anak yang didiagnosis secara presumtif melalui gejala klinis. Bila mungkin digunakan parameter nilai hitung CD4 sebelum mempertimbangkan pengobatan, terutama pada anak yang sakitnya lebih ringan.  Beberapa patokan berikut dapat membantu memutuskan apakah pengobatan ARV diperlukan:

  • Bila ada data PCR RNA, kadar virus mendekati 100,000 kopi/mL
  • Hitung absolut atau persentase CD4 menurun dengan cepat ke ambang defisiensi imun berat
  • Munculnya gejala klinis
  • Kemampuan orangtua atau pengasuh untuk mematuhi ketentuan pemberian ARV

 

Berdasarkan penilaian klinis 

Klasifikasi klinis HIV Pediatrik WHO yang diluncurkan tahun 2006 adalah sebagai berikut:

  • Asimtomatik = Stadium klinis 1
  • Ringan = Stadium klinis 2
  • Sedang = Stadium klinis 3
  • Berat = Stadium klinis 4

Stadium klinis ditetapkan setelah infeksi ditegakkan melalui bukti serologis atau virologis. Penggunaan stadium ini berguna sebagai data dasar dan untuk digunakan sebagai penuntun apakah obat profilaksis infeksi oportunistik perlu diberikan pada anak yang berumur lebih dari 1 tahun. Sedangkan pada anak kurang dari 1 tahun yang terinfeksi atau terpapar HIV harus mendapatkan profilaksis ini.

Bila digunakan sebagai dasar untuk memulai pengobatan ARV, prinsip umum yang bisa digunakan sebagai patokan adalah:

  1. Terapi ARV direkomendasikan untuk bayi < 12 bulan yang memiliki gejala infeksi HIV(klasifikasi A, B, C menurut CDC atau II, III dan IV menurut WHO), tanpa melihat stadium klinis, jumlah virus maupun nilai CD4
  2. Terapi ARV juga direkomendasikan untuk bayi < 12 bulan yang tergolong stadium klinis N atau I yang memiliki kadar CD4 < 25%

Terapi ARV dipertimbangkan untuk bayi < 12 bulan yang asimtomatik dan memiliki kadar CD4 > 25%.

 

Berdasarkan penilaian imunologis anak yang terinfeksi HIV

Parameter imunologis digunakan untuk menilai imunodefisiensi, untuk memulai pemberian ARV, dan penggunaannya harus bersamaan dengan penilaian klinis. Hitung absolut CD4 dan total limfosit pada bayi sehat jauh lebih tinggi dari orang dewasa, dan menurun sampai mencapai nilai orang dewasa pada usia 6 tahun. Tetapi persentase CD4 hampir tidak berubah pada usia berapapun, dan hal ini digunakan sebagai dasar penilaian imunologis pada anak yang kurang dari 5 tahun (lihat tabel).

Tabel 32-4. Klasifikasi WHO tentang imunodefisiensi HIV menggunakan CD4+

Imunodefisiensi

Nilai CD4+ menurut umur

< 11 bulan

(%)

12-35 bulan

(%)

36-59 bulan

(%)

> 5 tahun

(sel/mm3)

Tidak ada

> 35

> 30

> 25

> 500

Ringan

30 – 35

25 – 30

20 – 25

350−499

Sedang

25 – 30

20−25

15−20

200−349

Berat

<25

<20

<15

<200 atau <15%

 

            Nilai absolut CD4 dapat naik atau turun bergantung pada penyakit yang sedang diderita, perubahan fisiologis atau variabilitas tes. Pengukuran serial lebih informatif daripada informasi tunggal. Seperti juga status klinis, perbaikan imunologis terjadi dengan pemberian ARV. Bila mungkin ada 2 kali pengukuran di bawah ambang batas sebelum mulai pemberian ARV, terutama pada stadium klinis 1 dan 2. Hasil CD4 juga berguna untuk memantau respons terhadap terapi.

Tabel 32-5 meringkas rekomendasi kapan memulai ARV pada anak yang positif terinfeksi menurut kriteria klinis dan parameter laboratorum menurut WHO (2006).

 

 

 

 

 

 

Tabel 32-5. Rekomendasi untuk memulai pemberian ARV pada bayi dan anak HIV positif sesuai stadium klinis dan ketersediaan pemeriksaan imunologis

Stadium klinis pediatrik

Ada tidaknya pengukuran hitung CD4

Rekomendasi terapi menurut umur [A (II)]*

<12 bulan

≥12 bulan

4a

CD4

 

Semua diobati

Tanpa CD4b

3a

CD4

 

Semua diobati

Semua diobati, bergantung nilai CD4 pada anak yang terinfeksi TBc, LIP, OHL, trombositopenia

Tanpa CD4b

Semua diobatic

2

CD4

Bergantung nilai CD4d

Tanpa CD4b

Bergantung nilai limfosit totald

1

CD4

Bergantung nilai CD4d

Tanpa CD4b

Jangan diobati

LIP – lymphocytic interstitial pneumonia; OHL- Oral hairy leukoplakia; TB – tuberculosis

* Kekuatan rekomendasi/Tingkat kepercayaan

Catatan:

  1. Obati infeksi oportunistik sebelum mulai memberi ARV.
  2. Data awal CD4 berguna untuk memantau ARV meskipun tidak diperlukan untuk membuat keputusan memulai terapi ARV.
  3. Pada anak yang terinfeksi TB paru atau kelenjar, CD4 dan status klinis digunakan untuk  memantau dan memulai terapi klinis sesuai panduan terapi TB
  4. Nilai CD4 dan limfosit total dilihat di tabel terpisah

 

            Bila tidak tersedia pemeriksaan hitung CD4, pemeriksaan hitung total limfosit dapat digunakan untuk memulai pemberian ARV. Kriteria total limfosit ini sebaiknya digunakan pada stadium klinis 2. Hitung total limfosit tidak dapat digunakan untuk memantau keberhasilan pemberian ARV

Tabel 32-6. Kriteria limfosit total

Petanda imunologis

[C (II)]*

Rekomendasi pemberian ARV menurut umur

≤11 bulan

12 bulan-

35 bulan

36 bulan-

59 bulan

5 – 8 tahun

TLC

 

<4000 sel/mm3

<3000 sel/mm3

<2500 sel/mm3

<2000

sel/mm3

 

Pengukuran viral load (dengan menggunakan PCR RNA) belum diperlukan menjadi standar penilaian memulai ARV. Bila mungkin dilakukan maka kriteria CDC akan lebih tepat digunakan.

 

Berdasarkan diagnosis klinis presumtif infeksi HIV berat.

Penegakan diagnosis presumtif hanya dilakukan oleh dokter yang sudah terlatih dalam penanganan HIV.

 

Diagnosis presumtif infeksi HIV:

  • Pemeriksaan antibodi menunjukkan hasil positif DAN
  • Ditegakkan diagnosis penyakit klinis yang memenuhi kriteria AIDS, ATAU
  • Bayi memiliki dua gejala baik itu kandidiasis oral, pneumonia berat atau sepsis berat.

Faktor lain yang mendukung ditegakkannya diagnosis presumtif adalah apabila terdapat kematian ibu karena HIV atau ibu menderita AIDS dengan hitung CD4 < 20%.

Diagnosis klinis presumtif infeksi HIV memungkinkan seorang dokter memberi tata laksana penyakit akut secara memadai, merawat pasien yang diduga HIV, dan menjadi dasar memulai pemberian ARV. Penggunaan cara ini pada anak usia < 18 bulan harus disertai upaya menegakkan diagnosis HIV, dan dilakukan pemantauan dengan ketat. Bila terdapat bukti baru bahwa ternyata bayi atau anak ini terbukti negatif, maka ARV harus dihentikan.

 

PILIHAN OBAT ARV

Antiretroviral untuk anak harus memenuhi syarat farmakokinetik, formulasi yang tepat untuk anak dan pembuatan dosis yang tepat menurut umur. Selain itu juga faktor yang berpengaruh dalam pemberian ARV adalah potensi obat, kompleksitas pemberian (frekuensi dosis, hubungannya dengan makanan dan minuman), dan efek samping. Terdapat 5 kelas obat ARV hingga saat ini, yaitu yang tergolong Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NRTI), Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI), Protease Inhibitor (PI), Antiintegrase, dan Fusion Entry Inhibitor. Umumnya rekomendasi pemakaian ARV untuk anak didasarkan pada studi efikasi pada orang dewasa, dan didukung oleh data penelitian keamanan dan farmakokinetik tahap I dan II.

            Pemberian ARV terpilih untuk anak adalah penggunaan paling tidak 3 obat, dan minimal digunakan 2 kelas obat yang berbeda. Kombinasi ARV yang sudah dicobakan pada anak bermacam-macam, tetapi untuk negara berkembang dibuat panduan yang memudahkan dokter untuk memilih ARV. Panduan yang banyak dianut adalah WHO, meskipun di dunia banyak panduan pengobatan yang dibuat oleh masing-masing tempat penelitian. Hal ini diambil karena di negara berkembang pengambilan keputusan yang didukung data laboratorium lengkap adalah langka.

            Pengambil kebijakan memerlukan pertimbangan opsi pilihan di masa depan, termasuk potensi munculnya resistensi terhadap obat. Penggantian obat yang dilakukan terlalu cepat dapat membahayakan pilihan dan harus dihindari kecuali bila diperlukan. Saat ini rekomendasi CDC dan WHO lini pertama adalah menggunakan 2 kelas obat: 2 NRTI yang dikombinasikan dengan satu NNRTI atau PI. Lebih lengkapnya rekomendasi ini berbunyi:

  • Anak > 3 tahun, Pilihan pertama 2 NRTI + Efavirenz

   Pilihan kedua  2 NRTI + Nevirapin

  • Anak < 3 tahun, 2 NRTI + Nevirapin

 

Pemantauan selama pemberian ARV

Bila terapi ARV sudah dimulai maka pemantauan berkala pada kepatuhan berobat, indikator laboratorium dan kondisi klinis harus dilakukan. Pada setiap kesempatan pengasuh atau orangtua pasien perlu ditanya mengenai aktivitas pemberian obat, penerimaan obat oleh anak, hambatan dalam pemberian obat tepat waktu dan melakukan konsultasi secara rutin. Pemeriksaan laboratorium yang perlu dipantau adalah terutama darah tepi, enzim transaminase hati, dan kadar CD4 yang dilakukan paling tidak 3 bulan sekali. Bila perlu ditambahkan pemeriksaan kadar RNA virus, pemeriksaan spesimen infeksi dan pemeriksaan pencitraan. Pemantauan klinis perlu dilakukan untuk mencari adakah infeksi oportunistik baru yang muncul atau kemungkinan penyakit pulih imun (immune reconstitution disease).

            Kegagalan pemberian ARV perlu dipikirkan bila pada pemantauan didapatkan tidak ada penurunan kadar virus dalam plasma, tidak ada peningkatan jumlah dan persentase CD4, gejala klinis bertambah atau memburuk, timbul toksisitas atau intoleransi ARV, disertai masalah tidak patuh berobat.

            Kegagalan supresi virus dapat bersifat komplit atau parsial. Untuk melihat apakah terapi ARV berhasil diperlukan waktu 6 bulan. Kegagalan supresi ini mungkin memiliki pola (1) jumlah virus yang tidak bisa diturunkan, atau (2) virus yang kembali bertambah banyak setelah sebelumnya berhasil ditekan (viral rebound)

            Kegagalan supresi imun adalah tidak tercapainya jumlah CD4 normal menurut umur. Kriteria kenormalan menurut umur ini  mutlak karena secara fisiologis parameter CD4 menurut umur akan menurun. Tetapi persentase CD4 variasinya sedikit, karena itu nilai persentasenya dipakai untuk penilaian keberhasilan terapi ARV. Lama penilaian keberhasilan terapi ini juga 6 bulan, dan bila terdapat hasil pemeriksaan CD4 sebaiknya dilakukan pemeriksaan ulang paling tidak 1 minggu sesudahnya untuk konfirmasi sebelum menyimpulkan terdapat respons imun suboptimal.

            Kondisi klinis harus selalu dihubungkand engan respon imun dan virologik terhadap pemberian ARV. Pada pasien yang parameter imun dan virologiknya stabil, terdapatnya gejala simtomatik HIV yang baru tidak berarti ARV perlu diganti. Tetapi bila timbul pada infeksi oportunistik baru pada kasus imunosupresi berat pada awal pemberian terapi ARV, maka hal tersebut menunjukkan disfungsi imun presisten meskipun jumlah virus sudah berkurang. Kemungkinan sindrom pulih imun juga harus dipikirkan sebelum satu infeksi oportunistik baru dikategorikan sebagai kegagalan klinis. Kegagalan klinis juga harus dipikirkan bila tidak ada perbaikan perkembangan neurologik meskipun terapi adekuat sudah diberikan.

            Kadang-kadang timbul ketidaksinambungan antara keberhasilan klinis dan imunologis pada kasus yang tidak memiliki efek supresi virologik yang diharapkan. Di negara maju, bila ditemukan kondisi ini maka uji resistensi terhadap golongan ARV tertentu perlu dilakukan.

 

Penggantian ke lini kedua

Bila terdapat kondisi yang mengarah ke kegagalan terapi ARV lini pertama, maka diperlukan evaluasi ke arah kepatuhan berobat, dosis dan infeksi oportunistik yang belum berhasil diatasi. Setelah dilakukan evaluasi menyeluruh dan diputuskan untuk melakukan penggantian obat, maka opsi pilihan lini kedua dipertimbangkan.

Faktor yang harus diperhatikan adalah bahwa resistensi silang dalam kelas ART yang sama terjadi pada mereka yang mengalami kegagalan terapi (berdasarkan penilaian klinis atau CD4+). Resistensi terjadi ketika HIV terus berproliferasi meskipun dalam pengobatan ART. Jika kegagalan terapi terjadi dengan rejimen NNRTI atau 3TC (lihat pengkoean obat), hampir pasti terjadi resistensi terhadap seluruh NNRTI dan 3TC. Memilih meneruskan NNRTI pada kondisi ini tidak ada gunanya, tetapi meneruskan pemberian 3TC mungkin dapat menurunkan ketahanan virus HIV.AZT dan d4T hampir selalu bereaksi silang dan mempunyai pola resistensi yang sama, sehingga tidak dianjurkan mengganti satu dengan yang lainnya. 

 

            Prinsip pemilihan rejimen lini kedua adalah pilih kelas obat ARV sebanyak mungkin. Bila kelas yang sama akan digunakan, pilih obat yang sama sekali belum dipakai sebelumnya. Tujuan pemberian rejimen lini kedua adalah untuk mencapai respons klinis dan imunologis (CD4+), tetapi responsnya tidak sebaik pada rejimen lini pertama karena sudah terjadi resistensi silang di antara obat ARV.

Sebelum pindah ke rejimen lini kedua, kepatuhan berobat harus benar-benar dinilai. Anak yang dengan rejimen lini kedua pun gagal, terapi penyelamatan yang efektif masih sulit dilakukan. Konsultasi dengan panel ahli diperlukan. Untuk rejimen berbasis ritonavir-boosted PI, pemeriksaan lipid (trigliserida dan kolesterol, jika mungkin LDL dan HDL) dilakukan setiap 6-12 bulan.

 

Rekomendasi bila lini pertama adalah 2 NRTI + 1 NNRTI = 2 NRTI baru + 1 PI

 

2 NRTI

 

NRTI lini pertama

NRTI lini kedua

AZT atau d4T + 3TC

ddI + ABC

ABC + 3TC

ddI + AZT

*Meneruskan penggunaan 3TC pada rejimen lini kedua dapat dipertimbangkan karena 3TC dihubungkan dengan berkurangnya ketahanan virus HIV

 

1 PI

 

PI terpilih

Keuntungan

Kerugian

Lopinavir/ritonavirLPV/r –      Efikasi sangat baik, khususnya anak yang belum pernah mendapat PI

–      Ambang terhadap resistensi tinggi karena kadar obat tinggi dengan penambahan ritonavir

–      Tersedia dalam bentuk sirup, pil dan tablet

–      Dosis anak sudah tersedia

–   Membutuhkan penyimpanan dalam lemari pendingin

–   Kapsul gel ukurannya besar

–   Harganya  mahal

–   Rasa tidak enak

–   Sirup mengandung 43% alkohol, dan kapsul mengandung 12% alkohol

–   Tidak bisa dibagi

Saquinavir/

Ritonavir SQV/r

–   Dapat digunakan bersama ritonavir boosting

–   Efiaksi baik

–   Untuk anak > 25 kg dan mampu menelan kapsul

–   Ukuran kapsul besar dan memerlukan penyimpanan di lemari pendingin

–   Beban pil banyak

–   Sering ditemukan efek samping saluran cerna

PI alternatif

Keuntungan

Kerugian

NFV –   Data jangka panjang menunjukkan efikasi dan keamanan yang baik

–   Sedikit sekali menimbulkan hiperlipidemia dan lipodistrofi dibandingkan ritonavir-boosted PI

 

–   Pada orang dewasa data efikasi lebih rendah dari boosted PI dan EFV

–   Beban pil banyak

–   Sering ditemukan efek samping saluran cerna

 

 

Rejimen lini pertama

Rejimen lini kedua

AZT atau d4T + 3TC + ABC ddI + EFV atau NVP + 1 PI  (paling baik LPV/r atau SQV/r. Alternatif lain NFV)

 

 

PROGNOSIS

 

Prognosis anak-anak pengidap HIV berbeda-beda sesuai stadium klinis dan terutama persentase CD4 yang dimiliki sebelum mulai terapi ARV. Secara umum tercapainya stadium ADIS pada anak lebih cepat pada orang dewasa. Bila pada orang dewasa ada sejumlah pengidap HIV yang dapat tetap sehat dengan hitung CD4 tetap normal bertahun-tahun lamanya, maka pada anak belum didapatkan studi kohort dengan hasil yang sebanding. Tetapi memang ditemukan anak-anak yang hingga usia paling tidak 8 tahun tidak memilki gejala infeksi HIV dan hitung CD4nya normal, meskipun HIV seropositif. Studi awal menunjukkan bahwa pada anak-anak yang tetap sehat memiliki produksi antibodi lebih baik dan aktivitas sel Limfosit sitotoksik terhadap HIV yang lebih baik. Tetapi lebih banyak anak-anak terinfeksi HIV yang sebelum usia 1 tahun pun sudah memerlukan terapi ARV. Dengan perkembangan riset obat ARV pada anak dan keberhasilan pencegahan transmisi dari ibu pengidap HIV ke anaknya, diharapkan angka keberhasilan hidup anak pengidap HIV lebih tinggi di masa yang akan datang.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LAMPIRAN A. Stadium Klinis WHO untuk Bayi dan Anak yang Terinfeksi HIV a, b

 

Stadium klinis 1
Asimtomatik

Limfadenopati generalisata persisten 

Stadium klinis 2
Hepatosplenomegali persisten yang tidak dapat dijelaskana

Erupsi pruritik papular

Infeksi virus wart luas

Angular cheilitis

Moluskum kontagiosum luas

Ulserasi oral berulang

Pembesaran kelenjar parotis persisten yang tidak dapat dijelaskan

Eritema ginggival lineal

Herpes zoster  

Infeksi saluran napas atas kronik atau berulang (otitis media, otorrhoea, sinusitis, tonsillitis )

Infeksi kuku oleh fungus

Stadium klinis 3
Malnutrisi sedang yang tidak dapat dijelaskan, tidak berespons secara adekuat terhadap terapi standara

Diare persisten yang tidak dapat dijelaskan (14 hari atau lebih ) a

Demam persisten yang tidak dapat dijelaskan (lebih dari 37.5o C intermiten atau konstan, > 1 bulan) a

Kandidosis oral persisten (di luar saat 6- 8 minggu pertama kehidupan)

Oral hairy leukoplakia

Periodontitis/ginggivitis ulseratif nekrotikans akut

TB kelenjar

TB Paru

Pneumonia bakterial yang berat dan berulang

Pneumonistis interstitial limfoid simtomatik

Penyakit paru-berhubungan dengan HIV yang kronik termasuk bronkiektasis

Anemia yang tidak dapat dijelaskan (<8g/dl ), neutropenia (<500/mm3) atau trombositopenia (<50 000/ mm3)

Stadium klinis 4b
Malnutrisi, wasting dan stunting berat yang tidak dapat dijelaskan dan tidak berespons terhadap terapi standara

Pneumonia pneumosistis

Infeksi bakterial berat yang berulang  (misalnya empiema, piomiositis, infeksi tulang dan sendi, meningitis, kecuali pneumonia)

Infeksi herpes simplex kronik (orolabial atau kutaneus > 1 bulan atau viseralis di lokasi manapun)

TB ekstrapulmonar

Sarkoma Kaposi

Kandidiasis esofagus (atau trakea, bronkus, atau paru)

Toksoplasmosis susunan saraf pusat (di luar masa neonatus)

Ensefalopati HIV

Infeksi sitomegalovirus (CMV), retinitis atau infeksi CMV pada organ lain, dengan onset umur > 1bulan

Kriptokokosis ekstrapulmonar termasuk meningitis

Mikosis endemik diseminata (histoplasmosis, coccidiomycosis)

Kriptosporidiosis kronik (dengan diarea)

Isosporiasis kronik

Infeksi mikobakteria non-tuberkulosis diseminata

   Kardiomiopati atau nefropati yang dihubungkan dengan HIV yang simtomatik

Limfoma sel B non-Hodgkin atau limfoma serebral

   Progressive multifocal leukoencephalopathy

Catatan:

a. Tidak dapat dijelaskan ebrarti kondisi tersebut tidak dapat dibuktikan oleh sebab yang lain

b.  Beberapa kondisi khas regional seperti Penisiliosis dapat disertakan pada kategori ini

 

 

 

 

LAMPIRAN B. Formulasi dan Dosis Anti Retroviral Untuk Anak

 

Nama obat

Formulasi

Data farmakokinetik

Umur (berat badan), dosis dan frekuensi

Lain-lain

Nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI)
Zidovudine (AZT) – Sirup: 10 mg/ml

– Kapsul: 100 mg, 250 mg

– Tablet: 300 mg

Semua umur –     < 4 minggu: 4 mg/kg/dosis, 2x/hari

–     4 minggu  to 13 tahun:
180-240 mg/m2/dosis,      2x/hari

–     Dosis maksimal:
≥ 13 tahun: 300 mg/dosis, 2x/hari

–    Untuk anak cukup besar pemberian dalam bentuk sirup akan menyebabkan volume terlalu besar, dan  tidak ditoleransi. Sirup harus disimpan dalam botol gelas dan sensitif terhadap cahaya

–    Dapat diminum bersama makanan

–    Dosis 600 mg/m2/dosis per hari untuk ensefalopati HIV

–    Kapsul dapat dibuka, tablet dapat dibuat puyer, campur dengan makanan atau sedikit air (sirup stabil dalam suhu ruangan)

–    Tidak boleh diberikan bersama d4T (antagonistik)

Lamivudine (3TC) – Sirup: 10 mg/ml

– Tablet: 150 mg

Semua umur –     < 30 hari: 2 mg/kg/dosis, 2x/hari

–     ≥ 30 hari atau < 60 kg:
4 mg/kg/dosis, 2x/hari

–     Dosis  maksimal:
> 60 kg: 150 mg/dosis,     2x/hari

–    Toleransi baik

–    Dapat diberi bersama makanan

–    Sirup stabil dalam suhu ruang, gunakan sampai 1 bulan setelah tutup dibuka

–    Dapat dibuat puyer dan campurkan pada sedikit air sebelum diminumkan

Kombinasi tetap AZT plus 3TC (Duviral) – Tidak ada bentuk sirup

– Tablet: 300 mg AZT plus 150 mg 3TC

Remaja dan dewasa Dosis  maksimal:

–     > 13 tahun atau > 60 kg: 1 tablet/dosis, 2x/hari (tidak untuk berat badan <30 kg)

–    Sebaiknya tablet tidak dibelah

–    Tablet dapat dihaluskan segera sebelum pemberian

–    Bila berat <30 kg, AZT dan 3TC tidak dapat dihitung dengan tepat dalam sediaan tablet

Stavudine (d4T)

 

– Sirup: 1 mg/m (tidak ada di Indonesia)

– Kapsul: 30 mg, 40 mg

Semua umur –     < 30 kg: 1 mg/kg/dosis,    2x/hari

–     30-60 kg: 30 mg/dosis,      2x/hari

–     Dosis maksimal:
> 60 kg: 40 mg/dosis,       2x/hari

 

–    Perlu volume yang besar

–    Sirup harus disimpan di kulkas, stabil selama 30 hari, dalam botol gelas, perlu dikocok.

–    Kapsul dapat dibuka dan dicampur air saat minum obat

–    Tidak boleh dipakai bersama AZT (antagonistik)

Kombinasi tetap d4T plus 3TC – Tidak ada sediaan sirup (tdk ada di Indonesia)

– Tablet: d4T 30 mg plus 3TC 150 mg; d4T 40 mg plus 3TC 150 mg

Remaja dan dewasa Dosis  maksimal:

–     30-60 kg: 1 tablet 30 mg d4T-based, 2x/hari

–     ≥ 60 kg: 1 tablet 40 mg d4T-based, 2x/hari

Sebaiknya tablet tidak dibelah

 

Didanosine (ddI, dideoxyinosine) – Suspensi oral pediatrik: 10 mg/ml (tidak ada di Indonesia)

– Tablet kunyah: 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg

Enteric-coated beadlets in capsules: 125 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg

Semua umur –    < 3 bulan: 50mg/m2/dosis, 2x/hari a

–    3 bulan sampai < 13 th: 90-120 mg/m2/dosis,         2x/hari atau 240 mg/m2/dosis, sekali sehari

–    Dosis maksimal:
≥13 thn atau > 60 kg: 200 mg/dosis, 2x/hari atau 400 mg, sekali sehari

–    Suspensi harus disimpan di kulkas, stabil selama 30 hari dan kocok merata

–    Diminum saat perut kosong, minimal 30 menit sebelum atau 2 jam sesudah makan

–    Jika tablet dihancurkan dalam air, minimal 2 tablet forte harus larut untuk buffering yang adekuat

–    Enteric-coated beadlets in capsules dapat dibuka dan ditaburkan pada makanan

Abacavir (ABC) – Sirup: 20 mg/ml

– Tablet: 300 mg

Umur > 3 bulan –    < 16 tahun atau < 37.5 kg: 8 mg/kg/dosis, 2x/hari

–    Dosis maksimal:
> 16 tahun atau ≥ 37.5 kg: 300 mg/dosis, 2x/hari

–    Dapat dimakan bersama makanan

–    Tablet dapat dihaluskan dan dicampur sedikit air untuk 

–    Hati-hati dengan reaksi alergi (stop permanen bila timbul)

Kombinasi tetap AZT plus 3TC plus ABC – Tidak ada sediaan sirup

– Tablet: AZT 300 mg plus 3TC 150 mg plus ABC 300 mg

–  Tidak ada di Indonesia

Remaja dan dewasa Dosis  maksimal:

–     > 40 kg: 1 tablet/dosis, 2x/hari

 

–    Sebaiknya tablet tidak dibelah

–    Pada berat < 30 kg, AZT/3TC/ABC tidak dapat dihitung dengan tepat dalam sediaan tablet

–    Hati-hati dengan reaksi alergi (stop permanen bila timbul)

Non-Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI)
Nevirapine (NVP) – Sirup: 10 mg/ml

– Tablet: 200 mg

Semua umur –     15-30 hari: 5 mg/kg/dosis, sekali sehari 2 minggu, kemudian 120 mg/m2/dosis, 2x/hari 2 minggu, kemudian 200 mg/m2/dosis, 2x/hari

–     30 hari-13 tahun: 120 mg/m2/dosis, sekali sehari 2 minggu, kemudian 120-200 mg/m2/dosis, 2x/hari

–     Dosis maksimal:
> 13 tahun: 200 mg/dosis, sekali sehari 2 minggu, lalu 200 mg/dosis, 2x/hari

–    Hindari penggunaan bersama rifampicin

–    Sirup stabil dalam suhu ruangan, kocok dahulu

–    Dapat diberi bersama makanan

–    Dapat dibelah, dipuyerkan, waspada alergi (dosis jangan dinaikkan)

Efavirenz (EFV) – Sirup: 30 mg/ml (sirup membutuhkan dosis yang lebih tinggi dari kapsul)

– Kapsul: 50 mg, 100 mg, 200 mg

Hanya untuk anak > 3 tahun atau berat > 10 kg –     Kapsul (sirup):
10-15 kg: 200 mg (270 mg = 9 ml) sekali sehari

–     15 – < 20 kg: 250 mg (300 mg = 10 ml) sekali sehari

–     20 – < 25 kg: 300 mg (360 mg = 12 ml) sekali sehari

–     25 – < 33 kg: 350 mg (450 mg = 15 ml) sekali sehari

–     33 – < 40 kg: 400 mg (510 mg = 17 ml) sekalis ehari

–     Dosis  maksimal:
≥ 40 kg: 600 mg sekali sehari

–    Isi kapsul dapat dibuka dan dicampur dengan minuman manis, tidak boleh diminum sesudah makan makanan sangat berlemak karena absorpsi dapat meningkat sampai 50%

–    Diminum menjelang tidur, terutama 2 minggu pertama, untuk mengurangi efek samping susunan saraf pusat

Kombinasi tetap d4T plus 3TC plus NVP – Tidak ada sediaan sirup

– Tablet: d4T 30 mg plus 3TC 150 mg plus NVP 200 mg ; d4T 40 mg plus 3TC 150 mg plus NVP 200 mg

– Tidak ada di Indonesia

Remaja dan dewasa Dosis  maksimal:

–     30-60 kg: 1 tablet 30 mg d4T-based, 2x/hari

–     ≥ 60 kg: 1 tablet 40 mg d4T-based, 2x/hari

–    Sebaiknya tablet tidak dibelah

–    Pada berat < 30 kg, d4T/3TC/NVP tidak dapat dihitung dengan tepat dalam sediaan tablet. Jika dibelah, dosis NVP inadekuat untuk anak yang lebih muda dan minimal dosis NVP harus 150 mg/m2, 2x/hari. Dosis optimun NVP 200 mg/m2, 2x/hari.

–    Karena mengandung NVP, perlu peningkatan dosis

Protease inhibitors
Nelfinavir (NFV) – Bubuk untuk suspensi oral (dicampur dengan air): 200 mg per satu sendok teh (5ml) (50 mg/1.25 ml)

– Tablet: 250 mg (dapat  dibagi 2, dihaluskan, dicampur ke makanan atau dicampur air)

Semua umur.

Data farmakokinetik bervariasi pada bayi < 1 tahun, dosis mungkin lebih tinggi

–     < 1 tahun: 50mg/kg/dosis, 3x/hari atau 75mg/kg/dosis, 2x/hari

–     1 tahun – < 13 tahun: 55-65 mg/kg/ dosis, 2x/hari

–     Dosis maksimal:
≥ 13 tahun: 1250 mg/dosis, 2x sehari

–    Bubuk terasa manis, namun seperti pasir dan sulit larut, harus segera diaduk jika dicampur dengan air , susu atau puding, jangan menggunakan makanan asam (meningkatkan rasa pahit), solusi stabil dalam 6 jam. Karena persiapan yang susah, lebih dipilih tablet yang dihancurkan

–    Dapat disimpan di suhu ruangan

–    Minum bersama makanan

–    Interaksi obat (lebih jarang dibandingkan ritonavir)

Lopinavir/ritonavir(LPV/r) – Sirup: 80mg/ml lopinavir plus 20 mg/ml ritonavir (mengandung alkohol 42%)

– Kapsul: 133,3 mg lopinavir plus 33,3 mg ritonavir

> 6 bulan –     > 6 bulan – 13 tahun:
225 mg/m2 LPV/57,5 mg/m2 ritonavir,  2x/hari a 

    atau

–     7-15 kg: 12mg/kg LPV/3 mg/kg ritonavir/dosis,      2x/hari

–     15-40 kg: 10 mg/kg lopinavir/5 mg/kg ritonavir,  2x/hari

–     Dosis maksimum:
> 40 kg: 400 mg LPV/100 mg ritonavir (3 kapsul atau 5 ml), 2x/hari

–    Sebaiknya disimpan di lemari pendingin atau suhu ruang sampai 250C maksimal 2 bulan; bila >250C obat akan rusak lebih cepat

–    Sirup rasanya pahit

–    Ukuran kapsul besar, tidak boleh dibuka atau dihancurkan, dimakan bersama makanan

Saquinavir/r – Kapsul gel lunak : 200mg

– Kapsul gel keras: 200 mg dan 500 mg

> 25 kg Dosis dewasa yang dianjurkan adalah: SQV1000mg/RTV100mg,   2x/hari

Tidak ada dosis untuk anak, tetapi bila > 25 kg dapat digunakan dosis dewasa, jika mungkin dengan pemantauan kadar obat

 

Ukuran kapsul besar, tidak boleh dihancurkan atau dibuka, ditelan bersama makanan

 

 

LAMPIRAN C. Panduan Untuk Profilaksis Infeksi Oportunistik Primer dan Sekunder pada Anak

 

Profilaksis primer

 

Organisme

Kapan mulai memberi

Rejimen obat

PCP Anak terpajan HIV

Profilaksis kotrimoksazol diberikan mulai umur 4-6 minggu dan dihentikan setelah risiko transmisi HIV tidak ada dan infeksi HIV disingkirkan

 

Anak terinfeksi HIV

Usia < 1 tahun : profilaksis kotrimoksazol diberikan tanpa melihat CD4% atau status klinis

Usia 1-5 tahun : stadium WHO 2-4 tanpa melihat CD4%

atau

Stadium WHO berapapun dan CD4+% < 25%

Usia > 6 tahun : stadium WHO berapapun dan CD4+ < 350 sel/mm3

atau

Stadium WHO 3 atau 4 dan hitung CD4+ berapapun

Kotrimoksazol : suspensi (200 mg SMX, 40 mg TMP), tablet pediatrik (100 mg SMX, 20 mg TMP), tablet dewasa (400 mg SMX, 80 mg TMP)

 

Rekomendasi (target minimal 3 hari dalam seminggu atau tiap hari)

Usia < 6 bulan : suspensi 2,5 ml atau 1 tablet pediatrik atau ¼ tablet dewasa setara dengan 100 mg SMX/20 mg TMP

Usia 6 bulan-5 tahun : suspensi 5 ml atau 2 tablet pediatrik atau ½ tablet dewasa setara dengan 200 mg SMX/40 mg TMP

Usia 6-14 tahun : suspensi 10 ml atau 4 tablet pediatrik atau 1 tablet dewasa Usia > 14 tahun : 1 tablet dewasa (atau ½ tablet dewasa forte) setara dengan 400 mg SMX/80 mg TMP

 

Alternatif

1. Dapsone 2 mg/kg, 1x/hari

atau

2. Dapsone 4 mg/kg 1x/minggu

TB Semua anak yang kontak dengan penderita TB aktif, terutama yang tinggal serumah, tanpa melihat nilai CD4+ (Untuk menyingkirkan penyakit diperlukan pemeriksaan fisis, tuberkulin dan rontgen dada) Rekomendasi

INH (5 mg/kg) (max 300 mg)   per hari selama 6-9 bulan

 

MAC CD4+ <50 sel/mm3 pada > 6 tahun

CD4+ < 75 sel/mm3 pada umur 2-6 tahun

CD4+ < 500 sel/mm3 pada umur 1-2 tahun

CD4+ < 750 sel/mm3 pada bayi < 1 tahun

Hentikan bila CD4+ di atas ambang selama > 3 bulan

Rekomendasi

1. Klaritromisin  7,5 mg/kg/dosis (max 500 mg), 2x/hari

atau

2. Azitromisin 20 mg/kg (max 1200 mg)  sekali seminggu

 

Alternatif

Azitromisin 5 mg/kg (max 250 mg)  sekali sehari

 

Profilaksis sekunder

 

Jenis infeksi oportunistik

Saat memberi pengobatan

Rejimen obat

PCP Anak dengan riwayat PCP harus mendapat profilaksis seumur hidup untuk mencegah rekurensi. Keamanan menghentikan profilaksis sekunder pada pasien ini belum diteliti secara luas Sama seperti profilaksis primer
TB Tidak direkomendasi  
MAC Anak dengan riwayat MAC diseminata harus mendapat profilaksis seumur hidup untuk mencegah rekurensi. Keamanan menghentikan profilaksis sekunder pada pasien ini belum diteliti secara luas Rekomendasi

Klaritromisin 7,5 mg/kg/dosis (max 500 mg) 2x/hari

ditambah etambutol 15 mg/kg/dosis (max 800 mg) per hari

 

Alternatif

Azitromisin 5 mg/kg/dosis (max 250 mg)

ditambah etambutol 15 mg/kg/dosis (max 800 mg) per hari

Cryptococcus neoformans

 

Coccidiodes immitis

Anak dengan riwayat meningitis kripto harus mendapat profilaksis seumur hidup untuk mencegah rekurensi. Belum ada data keamanan penghentian obat secara luas Rekomendasi

Flukonazol 3-6 mg/kg/sekali sehari

 

Alternatif

Itrakonazol 2-5 mg/kg sekali sehari

Histoplasma capsulatum

 

Penicillum marneffei

Anak dengan riwayat histoplasmosis/peniciliosis harus mendapat profilaksis seumur hidup untuk mencegah rekurensi. Belum ada data keamanan menghentikan obat profilaksis Itrakonazol 2-5 mg/kg sekali sehari
Toxoplasma gondii Anak dengan riwayat toksoplasmosis serebral harus mendapat profilaksis seumur hidup untuk mencegah rekurensi. Keamanan penghentian obat profilaksis belum diteliti secara luas. Rekomendasi

Sulfadiazine 85-120 mg/kg/hari dibagi 2-4x/hari

ditambah pirimetamin 1 mg/kg (max 25 mg) sekali sehari

ditambah leukovorin 5 mg setiap 3 hari

 

Alternatif

Klindamisin 20-30 mg/kg/hari dibagi 4 dosis per hari ditambah pirimetamin dan leukovorin seperti di atas

 

Provided by

DR WIDODO JUDARWANTO SpA
children’s ALLERGY CLINIC

JL TAMAN BENDUNGAN ASAHAN 5 JAKARTA PUSAT, JAKARTA INDONESIA 10210

PHONE : (021) 70081995 – 5703646

email :  judarwanto@gmail.com\

htpp://www.childrenallergyclinic.wordpress.com/

 

 

 

Information on this web site is provided for informational purposes only and is not a substitute for professional medical advice. You should not use the information on this web site for diagnosing or treating a medical or health condition. You should carefully read all product packaging. If you have or suspect you have a medical problem, promptly contact your professional healthcare provider.

Copyright © 2009, Children Allergy Clinic Information Education Network. All rights reserved.


Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

Categories

%d bloggers like this: