Posted by: Indonesian Children | September 1, 2009

Penggunaan Antihistamin Pada Penyakit Alergi Anak

PENGGUNAAN ANTIHISTAMIN PADA PENYAKIT ALERGI ANAK

Widodo Judarwanto 

Pendahuluan

Antihistamin H1 merupakan salah satu obat paling sering digunakan dan paling luas digunakan di dunia kedokteran, khususnya bidang alergi pada anak. Kondisi ini mengakibatkan perkembangan tehnologi kedokteran terutama di bidang farmakologi molecular untuk obat ini demikian pesat. Demikian pula dalam kasus gangguan alergi pada anak, antihistamin adalah obat yang paling sering digunakan. Berbagai penyakit alergi pada anak yang sering  menggunakan obat antihistamin adalah dermatitis atopi, rinitis alergi, asma, urtikaria dan sebagainya.

Sejak Bovet dan Staub (1937) menemukan ikatan amine berisi ether phenolic yang bersifat antagonis terhadap efek histamin pada reseptor H,, maka bahan tersebut kemudian dikembangkan menjadi bahan obat antihistamin tahun 1940. Antihistamin yang aman dan efektif untuk pengobatan pertama kali dilaporkan oleh Bovet dan Walthert (1944) yang menggunakan mepyramine (phenothiazine) dan 0 Leary menggunakan diphenhydramine untuk pengobatan urtikaria kronik.Fakta menunjukkan antihistamin ini tidak seluruhnya bisa menghambat efek histamin di mukosa lambung, ha1 ini menunjukkan adanya reseptor histamin lain yang kemudian dikenal sebagai reseptor Hz. Disusul dengan didapatkannya reseptor H3 pada jaringan sistem syaraf pusat, syaraf perifer dan bronkus serta reseptor Hic yang bekerja sebagai messenger intraseluler berperan dalam pertumbuhan sel yang penerapannya di bidang dermatologi belum diketahui. Semua antihistamin bekerja sebagai kompetitif inhibitor terhadap histamin pada reseptor di jaringan dan beberapa diantaranya ada yang mempunyai khasiat tambahan lain. Dalam perkembangannya dilakukan substitusi pada cincin imidazole sehingga muncul antihistamin generasi II yang tidak menembus sawar darah otak untuk mengurangi efek sedasi yang sering mengganggu.

Perkembangan Antihistamin

Perubahan dalam penggolongan antihistamin H1  yang dulu dikenal sebagai antagonis reseptor histamin H1 saat ini digolongkan sebagai inverse agonist ketimbang antagonis reseptor histamin H1. Disebut obat inverse agonist bila terikat dengan sisi reseptor yang sama dengan agonis, namun memberikan efek berlawanan. Jadi, obat ini memiliki aktivitas intrinsik (efikasi negatif) tanpa bertindak sebagai suatu ligan. Sedangkan suatu antagonis bekerja dengan bertindak sebagai ligan yang mengikat reseptor atau menghentikan kaskade pada sisi yang ditempati agonis. Beda dengan inverse agonist, suatu antagonis sama sekali tidak berefek atau tidak mempunyai aktivitas intrinsik.

Penemuan antihistamin H1 yang lebih spesifik tersebut, bisa menjadi pertimbangan untuk pemberian obat secara tepat. Demikian juga dengan perkembangan identifikasi serta pengelompokkan antihistamin. Sebelumnya antihistamin dikelompokkan menjadi 6 grup berdasarkan struktur kimia, yakni etanolamin, etilendiamin, alkilamin, piperazin, piperidin, dan fenotiazin. Penemuan antihistamin baru yang ternyata kurang bersifat sedatif, akhirnya menggeser popularitas penggolongan ini. Antihistamin kemudian lebih dikenal dengan penggolongan baru atas dasar efek sedatif yang ditimbulkan, yakni generasi pertama, kedua, dan ketiga.

Sebagai inverse agonist, antihistamin H1 beraksi dengan bergabung bersama dan menstabilkan reseptor H1 yang belum aktif, sehingga berada pada status yang tidak aktif. Penghambatan reseptor histamine H1 ini bisa mengurangi permiabilitas vaskular, pengurangan pruritus, dan relaksasi otot polos saluran cerna serta napas. Tak ayal secara klinis, antihistamin H1 generasi pertama ditemukan sangat efektif berbagai gejala rhinitis alergi reaksi fase awal, seperti rhinorrhea, pruritus, dan sneezing. Tapi, obat ini kurang efektif untuk mengontrol nasal congestion yang terkait dengan reaksi fase akhir.

Sementara itu antihistamin generasi kedua dan ketiga memiliki profil farmakologi yang lebih baik. Keduanya lebih selektif pada reseptor perifer dan juga bisa  menurunkan lipofilisitas, sehingga efek samping pada SSP lebih minimal. Di samping itu, obat ini juga memiliki kemampuan antilergi tambahan, yakni sebagai antagonis histamin. Antihistamin generasi baru ini mempengaruhi pelepasan mediator dari sel mast dengan menghambat influks ion kalsium melintasi sel mast/membaran basofil plasma, atau menghambat pelepasan ion kalsium intraseluler dalam sel. Obat ini menghambat reaksi alergi dengan bekerja pada leukotriene dan prostaglandin, atau dengan menghasilkan efek anti-platelet activating factor.

Selain berefek sebagai anti alergi, antihistamin H1 diduga juga memiliki efek anti inflamasi. Hal ini terlihat dari studi in vitro desloratadine, suatu antihistamin H1 generasi ketiga. Studi menunjukkan, desloratadine memiliki efek langsung pada mediator inflamatori, seperti menghambat pelepasan intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) oleh sel epitel nasal, sehingga memperlihatkan aktivitas anti-inflamatori dan imunomodulatori. Kemampuan tambahan inilah yang mungkin menjelaskan kenapa desloratadine secara signifikan bisa memperbaiki nasal congestion pada beberapa double-blind, placebo-controlled studies. Efek ini tak ditemukan pada generasi sebelumnya, generasi pertama dan kedua. Sehingga perlu dilakukan studi lebih lanjut untuk menguak misteri dari efek tambahan ini.

Generasi pertama dan kedua berbeda dalam dua hal yang signifikan. Generasi pertama lebih menyebabkan sedasi dan menimbulkan efek antikolinergik yang lebih nyata. Hal ini dikarenakan generasi pertama kurang selektif dan mampu berpenetrasi pada sistem saraf pusat (SSP) lebih besar dibanding generasi kedua. Sementara itu, generasi kedua lebih banyak dan lebih kuat terikat dengan protein plasma, sehingga mengurangi kemampuannya melintasi otak.

Sedangkan generasi ketiga merupakan derivat dari generasi kedua, berupa  metabolit (desloratadine dan fexofenadine)  dan enansiomer (levocetirizine). Pencarian generasi ketiga ini dimaksudkan untuk memperoleh profil antihistamin yang lebih baik dengan efikasi tinggi serta efek samping lebih minimal. Faktanya, fexofenadine memang memiliki risiko aritmia jantung yang lebih rendah dibandingkan obat induknya, terfenadine. Demikian juga dengan levocetirizine atau desloratadine, tampak juga lebih baik dibandingkan dengan cetrizine atau loratadine.

Pada garis besarnya antihistamin dibagi dalam 2 golongan besar, yang menghambat reseptor H1 dan yang menghambat reseptor H2. Yang lazim disebut antihistamin adalah antagonis reseptor histamin H1 (AH1). Semua kelas antihistamin H1 struktur kimianya menyerupai histamin. Antihistamin H1 dikelompokkan dalam AH1 tradisional atau konvensional (generasi I), dan AH1 non-sedatif (generasi I). Mereka dibagi dalam beberapa subkelas.   

  • Alkilamin : Klorfeniramin, deksklorfeniramin, dimetinden, feniramin.  
  • Piperazin : Setirizin, homoklorsiklizin, hidroksizin, oksatomid.  
  • Etanolamin: difenhidramin, doksilamin.  Karbinoksamin,  
  • Etilendiamin : tripelanamin, pirilamin. Antazolin,  
  • Piperidin Siproheptadin.  
  • Fenotiasin Prometasin.  
  • Lain-Lain : loratadin, mebhidrolin, terfenadin, ketotifen. Akrivastin, astemizol, azatadin, klemastin, levokobastin 
  • Golongan antihistamin generasi baru adalah setirizin, akrivastin, astemizol, levokobastin, loratadin, dan terfenadin.

Cetirizine

Antihistamin yang saat ini menjadi perhatian para klinisi dan lebih mulai dipertimbangkan dalam penggnaan klinis adalah Cetirizine yang merupakan antihistamin yang sangat kuat dan spesifik. Cetirizine merupakan antagonis reseptor histamin-1(H1) generasi kedua yang aman digunakan pada terapi alergi. Selain mempunyai efek antihistamin, cetirizine juga mempunyai efek antiinflamasi. Efek antiinflamasi cetirizine terutama ditunjukkan melalui penghambatan kemotaksis sel inflamasi. Efek antiinflamasi cetirizine juga tercapai melalui penghambatan ekspresi molekul adhesi yang berperan dalam proses penarikan sel inflamasi.

Cetirizine merupakan metabolit aktif asam karboksilat dari antagonis reseptor H1 generasi pertama yaitu hidroksizin. Efek samping yang dapat muncul yaitu somnolen yang bersifat dose-dependent, sakit kepala dan masalah saluran cerna. Efek sistem saraf pusat (SSP) dari antihistamin generasi memperpanjang interval QTc dibandingkan plasebo. Reseptor H1 tersebar luas di berbagai sel, seperti sel otot polos, sel endotel, sel mast, basofil dan eosinofil. Semua reseptor tersebut mudah dicapai dari sirkulasi darah. Oleh karena itu, antagonis reseptor H1 tidak memerlukan distribusi jaringan yang luas untuk aksi kerjanya. Pada sel mast dan basofil, hasil akhirnya adalah pelepasan mediator. Target antagonis H1 adalah reseptor eksternal, sehingga efek farmakologik dicapai tanpa penetrasi sel dan tidak memerlukan penembusan kedua jarang terjadi, dibandingkan dengan generasi pertama dan tidak berinteraksi dengan agen aktif lain di SSP seperti diazepam. Cetirizine juga tidak mempunyai efek samping terhadap hepar dan jantung.

Metabolit cetirizine tidak diolah di hepar dan diekskresi ke urin dan feses dalam bentuk yang tidak berubah. Penggunaan cetirizine selama 7 hari tidak membran sel atau sitosol. Sebagian besar antagonis H1 tidak dapat melewati sawar darah otak, namun beberapa obat dengan liposolubilitas yang tinggi dapat melewati sawar tersebut. Dengan adanya volume distribusi yang rendah dari antagonis H1, maka penembusan sawar darah otak dapat diminimalisasi. Selain mempunyai efek antagonis terhadap reseptor H1, cetirizine juga mempunyai efek antiinflamasi. Efek antiinflamasi cetirizine terutama ditunjukkan melalui penghambatan migrasi eosinofil (in vivo) ke lokasi kulit yang terstimulasi oleh alergen dan secara in vitro menghambat kemotaksis eosinofil dan adhesi ke sel endotel kultur serta aktivasi platelet, juga mempengaruhi platelet dan neutrofil.

Efek antiinflamasi cetirizine juga tercapai melalui penghambatan ekspresi ICAM-1 in vivo di nasal dan epitel konjungtiva selama inflamasi alergi dan penarikan eosinofil di kulit, hidung, mata dan paru. Efek tersebut bukan disebabkan oleh kemampuan cetirizine menghambat efek histamin, karena histamin tidak menyebabkan ekspresi ICAM-1. Oleh karena itu, dalam hal ini efek cetirizine bukan merupakan efek antihistamin klasik, namun lebih menunjukkan efek antiinflamasi.

Pada suatu penelitian, didapatkan potensi loratadin dalam menghambat reaksi “wheal and flare” dan lama kerja merupakan dose-dependent. Namun, bila dibandingkan dengan cetirizine, loratadin membutuhkan dosis yang lebih besar dibandingkan cetirizine untuk memberikan efek yang sama, sehingga cetirizine mempunyai potensi sampai 6 kali lebih kuat dibandingkan loratadin. Hal ini juga berlaku apabila cetirizine dibandingkan dengan antihistamin generasi kedua lainnya. Perbedaan ini disebabkan oleh proses metabolisme. Komponen cetirizine tidak dimetabolisme di hati, sehingga efek terapetiknya tidak tergantung pada biotransformasi. Obat lain seperti terfenadine, secara cepat dimetabolisme di hati, dan hasil metabolit tersebut yang memberikan efek H1. Oleh karena itu, kemampuan metabolisme obat-obat tersebut sangat bervariasi di antara setiap orang.

Farmakologi dan farmakokinetik

Antihistamin H1 merupakan inhibitor kompetitif terhadap histamin. Antihistamin dan histamin saling berlomba menempati reseptor histamin. Blokade reseptor H1 oleh antihistamin H1 tidak diikuti aktivasi reseptor H1, tetapi hanya mencegah agar histamin tidak berikatan dengan reseptor H1, sehingga tidak terjadi efek biologik misalnya kontraksi otot polos, vasodilatasi, dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah. Antihistamin H1 bukan hanya sebagai antagonis tetapi juga sebagai inverse agonist yang dapat menurunkan aktivitas konstitutif reseptor H1 atau menurunkan aktivitas reseptor H1 yang diinduksi agonis. Dahulu dikatakan bahwa untuk dimulainya pengiriman sinyal transduksi yang diperantarai terikatnya G protein dengan reseptor/G-protein-coupled receptors (GPCR) dibutuhkan ikatan agonis pada reseptor H1. Akhir-akhir ini dibuktikan GPCR berperan dalam aktivasi reseptor kostitutif tanpa disertai ikatan agonis pada reseptor H1. Aktivasi reseptor konstitutif H1 dan aktivasi reseptor yang diinduksi agonis berperan pada aktivasi NF-κB. Inverse agonist mampu menurunkan aktivitas reseptor, sehingga menurunkan aktivitas NF-κB dan menghambat terjadinya radang. Beberapa antagonis H1 misalnya cetirizin, ebastin, levocetirizin dapat menghambat aktivasi NF-κB yang disebabkan aktivasi konstitutif reseptor H1. Ikatan histamin dengan reseptor H1 didapatkan dalam bentuk 3 dimensi, sehingga disimpulkan bahwa ikatan reseptor H1 dengan histamin/antihistamin merupakan ikatan spesifik stereo.

Sinyal sitosolik menginduksi aktivitas protein secara berurutan atau meningkatkan jumlah molekul kecil yang terdapat di dalam sel. Reseptor juga mempunyai aktivitas kinase protein; ki-nase diaktivasi pada waktu ligand terikat pada membran sel, yang akan menyebabkan otofosforilase pada cytoplasmic domain receptor, sehingga menginduksi protein target pada sitoplasma yang akhirnya membentuk substrat baru di dalam sel. Pada umumnya reseptor kinase adalah tyrosine kinase, selain itu didapatkan juga reseptor serin kinase/treonin ki-nase. Beberapa peneliti juga telah membuktikan terjadinya aktivasi NF-κB, melalui akivasi tyrosine kinase.

Reseptor bagian luar (extracellular domain receptor) juga berinteraksi dengan protein G yang terdapat pada reseptor yang berbatasan dengan sitoplasma (cytoplasmic domain receptor). Protein G inaktif didapatkan dalam bentuk trimer yang berikatan dengan guanine diphosphate (GDP). Pada keadaan reseptor menjadi aktif, terjadi perubahan konfirmasi yang akan menyebabkan perubahan konfirmasi pada protein G sub unit α. Perubahan tersebut menyebabkan lepasnya GDP yang sebelumnya terikat pada protein G sub-unit a dan diganti guanine triphosphate (GTP). Pengikatan GTP menyebabkan protein G sub-unit a melepaskan diri dari reseptor dan protein G sub unit (3 y. Lama berlangsungnya aktivasi protein G dikontrol oleh protein G sub-unit a. Pro­tein G sub-unit a merupakan bentuk GTPase, yang akan menghidrolisis GTP menjadi GDP, dan akhirnya protein G sub unit a akan terikat lagi dengan protein G sub unit (3 y, sehingga siklus seperti semula akan berlangsung lagi. Peningkatan aktivasi beberapa reseptor pada permukaan sel termasuk reseptor H, mengakibatkan peningkatan aktivasi protein G sehingga menimbulkan transduksi sinyal ke beberapa target/efektor.

Berhubung telah dibuktikan bahwa histamin mengak-tivasi NF-kB melalui aktivasi reseptor Hj; mekanisme aktivasi NF-kB dalam arti yang lebih luas masih diteliti lebih lanjut. Aktivitas reseptor Hl dapat berupa aktivitas konstitutif; reseptor sudah dalam keadaan “siap” sampai tingkat tertentu. Agonis Hj adalah histamin Hj yang mempunyai afinitas meningkatkan aktivitas konstitutif reseptor Hl.

Akibat transduksi sinyal dari reseptor konstitutif, terjadilah aktivasi NF-/FS konstitutif. Begitu juga dengan cara yang sama terjadi peningkatan aktivasi NF-kB akibat peningkatan aktivasi reseptor yang disebabkan agonis. Bakker et al4 membuktikan bahwa aktivasi NF-kB yang diperantarai oleh aktivasi reseptor histamin Hl diperankan oleh protein G subunit (3 y dan a /u. Peningkatan aktivitas NF-kB terutama didapatkan pada penderita asma, sehingga diduga NF-kB berperan penting pada patogenesis asma. Penghambatan aktivasi NF-kB konstitutif yang disebabkan aktivasi reseptor Hl konstitutif hanya dapat dilakukan antagonis Hj, sedangkan antagonis H2 dan H3 tidak berperan, sehingga diduga antagonis H, juga bersifat sebagai inverse agonist. Diduga beberapa antagonis H1 misalnya cetirizin, ebastin, loratadin, feksofenadin dapat menghambat aktivasi NF-κB konstitutif yang diperantarai oleh aktivasi konstitutif reseptor H1.

Pengobatan penyakit alergik dengan cara menghambat inflamasi yang diduga disebabkan peningkatan aktivitas NF-κB sedang dipikirkan oleh beberapa peneliti. Beberapa antagonis H1 yang selama ini lebih dikenal untuk meng-hilangkan rasa gatal dapat digunakan sebagai anti-inflamasi pada penyakit yang disebabkan reaksi alergik.

Ciprandi et al meneliti efikasi cetirizin pada penderita konjungtivitis yang disebabkan alergen spesifik yaitu Parietaria judaica. Dari hasil penelitian itu, disimpulkan bahwa pada kelompok yang diberi cetirizin didapatkan penurunan ekspresi ICAM-1 dan jumlah sel radang, diban-dingkan dengan kelompok yang diberi plasebo.

Boguniewicz menduga bahwa cetirizin juga mempunyai khasiat anti-inflamasi dengan cara menghambat migrasi eosinofil. Holgate et al, mengutarakan mekanisme anti inflamasi yang dimiliki beberapa antihistamin tidak selalu tergantung pada inverse agonist, sehingga masih perlu diteliti lebih lanjut mekanisme antihistamin sebagai anti inflamasi.Sampai saat ini masih diusahakan mendapatkan anti-histamin yang berkhasiat sebagai “antagonis H1 ditambah faktor ekstra” terutama faktor ekstra yang bersifat anti-inflamasi.

Absorbsi AH1 berjalan sangat cepat setelah pemberian secara oral menyebabkan efek sistemik dalam waktu kurang dari 30 menit. Pemberian antihistamin H1 secara oral bisa diabsorpsi dengan baik dan mencapai konsentrasi puncak plasma rata-rata dalam 2 jam. Ikatan dengan protein plasma berkisar antara 78-99%. Sebagian besar antihistamin H1 dimetabolisme di hepar melalui hepatic microsomal mixed-function oxygenase system. Konsentrasi plasma yang relatif rendah setelah pemberian dosis tunggal menunjukkan kemungkinan terjadi efek lintas pertama oleh hati. sedikit obat yang diekskresi dalam urin dalam bentuk yang tidak berubah.

Waktu paruh antihistamin H1 sangat bervariasi. Klorfeniramin memiliki waktu paruh cukup panjang sekitar 24 jam, sedang akrivastin hanya 2 jam. Waktu paruh metabolit aktif juga sangat berbeda jauh dengan obat induknya, seperti  astemizole 1,1 hari sementara metabolit aktifnya, N-desmethylastemizole, memiliki waktu paruh 9,5 hari. Hal inilah yang mungkin menjelaskan kenapa efek antihistamin H1 rata-rata masih eksis meski kadarnya dalam darah sudah tidak terdeteksi lagi. Waktu paruh beberapa antihistamin H1 menjadi lebih pendek pada anak dan jadi lebih panjang pada orang tua, pasien disfungsi hati, dan pasien yang menerima  ketokonazol, eritromisin, atau penghambat  microsomal oxygenase lainnya.

Antihistamin bekerja dengan cara kompetisi dengan histamin untuk suatu reseptor yang spesifik pada permukaan sel. Hampir semua AH1 mempunyai kemampuan yang sama dalam memblok histamin. Pemilihan antihistamin terutama adalah berkenaan dengan efek sampingnya. Antihistamin juga lebih baik sebagai pengobatan profilaksis daripada untuk mengatasi serangan.

Mula kerja AH1 nonsedatif relatif lebih lambat; afinitas terhadap reseptor AH1 lebih kuat dan masa kerjanya lebih lama. Astemizol, loratadin dan setirizin merupakan preparat dengan masa kerja lama sehingga cukup diberi 1 kali sehari.

Beberapa jenis AH1 golongan baru dan ketotifen dapat menstabilkan sel mast sehingga dapat mencegah pelepasan histamin dan mediator kimia lainnya; juga ada yang menunjukkan penghambatan terhadap ekspresi molekul adhesi (ICAM-1) dan penghambatan adhesi antara eosinofil dan neutrofil pada sel endotel. Oleh karena dapat mencegah pelepasan mediator kimia dari sel mast, maka ketotifen dan beberapa jenis AH1 generasi baru dapat digunakan sebagai terapi profilaksis yang lebih kuat untuk reaksi alergi yang bersifat kronik.

Antihistamin sebagai Anti Inflamasi

Walaupun belakangan ini penelitian mengenai anti-histamin berkembang dengan pesat, demi peningkatan nilai pengobatan penyakit alergi, sampai saat ini masih terus diusahakan menemukan antihistamin yang efektif dan tidak mempunyai efek samping, yang disebut sebagai neutral antagonist. Diharapkan antagonis netral mempunyai khasiat blokade reseptor H1 ditambah dengan beberapa khasiat lainnya, tetapi tidak mempunyai efek samping yang tak diharapkan, sehingga merupakan antihistamin yang mem-punyai karakter spesifik. Sampai saat ini belum teridentifikasi antagonis netral tersebut, sehingga sering yang diartikan dengan antagonis netral adalah antagonis H1 yang efektif pada pengobatan penyakit alergi.

Berdasarkan pengamatan, diduga sebagian besar reseptor pada permukaan sel termasuk reseptor H1 berada dalam keadaan aktif sampai tingkat tertentu yang dikenal sebagai aktivitas konstitutif (constitutive activity), tanpa kehadiran agonis. Akibatnya terjadilah reklasifikasi dalam hal ikatan ligand dengan reseptor H1 menjadi 3 subdivisi yaitu agonis, inverse agonist, dan antagonis netral. Klasifikasi sebelumnya terdiri atas agonis dan competitive antagonist. Interaksi reseptor pada permukaan sel dengan agonis meningkatkan aktivitas konstitutif reseptor, walaupun agonis tidak harus menempati/terikat pada reseptor H1. Agonis adalah molekul yang mempunyai kemampuan merangsang/meningkatkan aktivitas konstitutif reseptor. Interaksi reseptor dengan inverse agonist menurunkan aktivitas konstitutif reseptor, sedangkan interaksi reseptor dengan antagonis netral tidak mempengaruhi aktivitas konstitutif reseptor. Antagonis netral yang terikat pada reseptor hanya dapat menghambat kegiatan agonis. Diduga antihistamin H1 juga bersifat sebagai inverse agonist.Terdapat perbedaan farmakologik antara inverse agonist dan antagonis netral, tetapi dugaan ini masih perlu diteliti lebih lanjut.

Membran sel merupakan batas antara sel dengan luar sel. Membran sel bersifat permeabel terhadap molekul yang larut dalam lemak, misalnya steroid. Steroid melakukan difusi ke dalam sel melalui membran sel. Membran sel bersifat impermeabel terhadap materi yang larut dalam air misalnya ion, molekul inorganik yang kecil dan polipeptida. Respons terhadap materi yang hidrofilik tersebut tergantung pada interaksi antara materi/molekul ekstraseluler dengan kom-ponen protein pada membran plasma. Molekul ekstraseluler itu disebut ligand, sedangkan protein membran plasma yang mengikat ligand disebut reseptor. Materi ekstraseluler yang tidak dapat langsung masuk ke sel melalui membran plasma misalnya makromolekul akan melalui lipid bilayer. Di samping itu ligand yang tidak dapat melalui membran sel, dapat mengirim sinyal yaitu dengan cara mengubah sifat protein dari membran sel bagian ekstraseluler (extracellular domain of cell membrane), dan akhirnya sinyal dikirim ke membran sel yang berbatasan dengan sitoplasma /cytosolic domain of cell membrane. Amplitudo sinyal sitosolik yang jauh lebih besar daripada sinyal pertama yang diterima membran sel akan berinteraksi dengan beberapa pro­tein yang terdapat pada sitoplasma.

Indikasi

Antihistamin generasi pertama di-approve untuk mengatasi hipersensitifitas, reaksi tipe I yang mencakup rhinitis alergi musiman atau tahunan, rhinitis vasomotor, alergi konjunktivitas, dan urtikaria. Agen ini juga bisa digunakan sebagai terapi anafilaksis adjuvan. Difenhidramin, hidroksizin, dan prometazin memiliki indikasi lain disamping untuk reaksi alergi. Difenhidramin digunakan sebagai antitusif, sleep aid, anti-parkinsonism atau motion sickness. Hidroksizin bisa digunakan sebagai pre-medikasi atau sesudah anestesi umum, analgesik adjuvan pada pre-operasi atau prepartum, dan sebagai anti-emetik. Prometazin digunakan untuk motion sickness, pre- dan postoperative atau obstetric sedation.

Indikasi Generasi  Pertama yang Diakui FDA
Drug Name Batas Usia  Indikasi Kategori Kehamilan 
Azatadine > 12 tahun PAR, SAR, CU B
Azelastine > 3 tahun PAR, SAR, VR, AC C
Brompheniramine > 6 tahun AR, HR Type 1 C
Chlorpheniramine > 2 tahun AR B
Clemastine > 6 tahun PAR, SAR, CU B
Cyproheptadine > 2 tahun PAR, SAR, CU B
Dexchlorpheniramine > 2 tahun PAR, SAR, CU B
Hydroxyzine Bisa diberikan < 6 tahun Pruritus, sedasi, analgesia, anti-emetik C
Promethazine > 2 years old HR Type 1, Sedation, Motion sickness, Analgesia C
Tripelennamine > 1 bulan PAR, SAR, CU B
*PAR = perennial allergic rhinitis, SAR = seasonal allergic rhinitis, CU = chronic urticaria, HR Type 1 = hypersensitivity reaction type 1, AR = allergic rhinitis, VMR = vasomotor rhinitis, AC = allergic conjunctivitis
Table 2. Indikasi Antihistamin Generasi II & III yang diakui FDA
Nama Obat Batas Usia Indikasi Kategori Kehamilan
Cetirizine > 2 tahun PAR, SAR, CIU B
Fexofenadine > 6 tahun SAR, CIU C
Loratadine > 2 tahun SAR, CIU B
Desloratadine > 12 tahun PAR, SAR, CIU C
*PAR = perennial allergic rhinitis, SAR = seasonal allergic rhinitis, CIU = chronic idiopathic urticaria
             

 

Penggunaan klinis

Antihistamin adalah obat yang paling banyak dipakai sebagai terapi simtomatik untuk reaksi alergi yang terjadi pada anak. Semua jenis antihistamin sangat mirip aktivitas farmakologinya. Pemilihan antihistamin terutama terhadap efek sampingnya dan bersifat individual. Pada seorang pasien yang memberikan hasil kurang memuaskan dengan satu jenis antihistamin dapat ditukar dengan jenis lain, terutama dari subkelas yang berbeda.

Berbagai kasus alergi pada anak dalam penanganannya sering diberikan terapi antihistamin. Penyakit alergi pada anak yang paling sering menggunakan anthistamin adalah urtikaria, dermatitis, asma, rhinitis dan gangguan alergi lainnya.

  1. Pada asma. Histamin merupakan salah satu mediator yang penting pada asma alergik. Sebagai antagonis reseptor H1, antihistamin mempunyai pengaruh pada fungsi paru. Penelitian menunjukkan bahwa obat ini dapat memperbaiki gejala dan fungsi paru pada asma. Oleh karena itu, tidak seperti pada kortikosteroid  intranasal, perbaikan yang didapat karena antihistamin pada asma tidak hanya disebabkan perbaikan saluran napas bagian atas. Penelitian pada generasi pertama antihistamin menunjukkan sangat sedikit efek perbaikannya pada asma dan efek sampingnya sangat mengganggu; oleh karena itu antihistamin ditinggalkan; tetapi dengan munculnya generasi kedua antihistamin yang dikatakan lebih aman dan bekerja lebih spesifik terhadap reseptor H1, menjadi menarik untuk dipelajari kembali. menunjukkan bahwa terfenadin dapat mengurangi gejala asma serta kebutuhan bronkodilator dan sedikit memperbaiki fungsi paru, tetapi memerlukan dosis sangat besar yaitu 240-540 mg sehari. Grant dkk melaporkan bahwa cetirizin 15-20 mg sehari dapat mengurangi gejala rinitis dan asma, namun perbaikan fungsi paru tidak berbeda bermakna dibanding plasebo. Perludikemukakan bahwa pemakaian antihistamin perlu mempertimbangkan selain kefektifannya juga keamanan. Jika mungkin untuk pengobatan alergi dipakai antihistamin generasi kedua yang selain efektif, aman dan dapat dikatakan hampir bebas efek samping. Sejauh ini obat-obat yang memenuhi kriteria tadi adalah loratadin, setirizin dan feksofenadin. Ketiga obat tersebut selain mempunyai efek antihistamin juga anti-inflamasi alergik, artinya dapat menghambat migrasi eosinofil. Seperti diketahui eosinofil berperan penting pada inflamasi alergi yang terjadi pada rinitis alergik maupun asma. Penelitian menunjukkan bahwa ketiga antihistamin tadi mampu menekan produksi atau penampilan ICAM-1 (inter-cellular adhesion molecule-1) pada sel endotel kapiler,yang diperlukan untuk migrasi eosinofil dari kapiler ke jaringan. Konsekuensi pemakaian obat yang mempunyai aksi antihistamin maupun anti-inflamasi adalah berkurangnya gejala dan menurunnya reaktivitas jaringan terhadap zat-zat yang memprovokasinya. Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa antihistamin khususnya generasi kedua bermanfaat pada rinitis yang disertai asma. Pada penelitian paralel acak buta ganda terkontrol, kembaCiprandi dkkmelaporkan pemberian terfenadin secara kontinyu selama 12 bulan pada anak-anak sekolah yang menderita rinokonjungtivitis dan atau asma intermiten ringan yang alergi tungau debu rumah. Dibanding dengan pasien yang mendapat plasebo, pasien yang mendapat terapi terfenadin 1 mg/kgBB menunjukkan perbaikan gejala alergi secara bermakna (p< 0,003) dan penurunan inflamasi terlihat dari infiltrasi sel radang dan ekspresi ICAM-1 di hidung (p<0,001). Absensi sekolah dan kunjungan ke dokter juga berkurang (p<0,003). Tidak didapatkan efek samping pada kedua kelompok
  2. Rinitis alergi dan rinitis alergik perenial sangat baik reaksinya terhadap antihistamin. Hampir 70-90% pasien rinitis alergik musiman mengalami pengurangan gejala (bersin, keluar ingus, sumbatan hidung). Hasil yang terbaik didapat bilamana antihistamin diberikan sebelum kontak. Walaupun pada rinitis vasomotor hasilnya kurang memuaskan tetapi efek antikolinergiknya dapat mengurangi gejala pilek.
  3. Pada urtikaria akut sangat bermanfaat untuk mengurangi ruam dan rasa gatal. Manfaatnya pada urtikaria kronik kurang dan pada keadaan ini AH1 pilihan adalah yang berefek sel rendah dan mempunyai masa kerja panjang, misal hidroksizin atau AH1 nonsedatif lainnya. Pemberiannya cukup sekali sehari sehing meningkatkan kepatuhan. Apabila gejala belum diatasi dapat dikombinasi dengan AH2, dan kalau perlu ditambah simpatomimetik.
  4. Pada reaksi anafilaksis akut antihistamin H1 digunakan sebagai terapi tambahan setelah epinefrin. Preparat yang banyak dipakai adalah difenhidramin. Pada serum sickness antihistamin berfungsi untuk mengurangi urtikaria tetapi mempunyai efek yang kecil terhadap artralgia, demam, dan tidak mengurangi lama penyakitnya. Pada dermatitis kontak dan erupsi obat fikstum, antihistamin oral dapat mengurangi rasa gatal. Hindari penggunaan antihistamin topikal karena dapat menyebabkan sensititasi. Antihistamin juga dapat dipakai sebagai terapi tambahan pada reaksi alergi obat dan reaksi akibat transfusi.

Efek samping

  • Mengantuk, Antihistamin termasuk dalam golongan obat yang sangat aman pemakaiannya. Efek samping yang sering terjadi adalah rasa mengantuk dan gangguan kesadaran yang ringan (somnolen).  
  • Efek antikolinergik , Pada pasien yang sensitif atau kalau diberikan dalam dosis besar. Eksitasi, kegelisahan, mulut kering, palpitasi dan retensi urin dapat terjadi. Pada pasien dengan gangguan saraf pusat dapat terjadi kejang.  
  • Diskrasia, Meskipun efek samping ini jarang, tetapi kadang-kadang dapat menimbulkan diskrasia darah, panas dan neuropati. 
  • Sensitisasi, pada pemakaian topikal sensitisasi dapat terjadi dan menimbulkan urtikaria, eksim dan petekie.  
  • Antihistamin Generasi Pertama:
    1. Alergi – fotosensitivitas, shock anafilaksis, ruam, dan dermatitis.
    2. Kardiovaskular – hipotensi postural, palpitasi, refleks takikardia, trombosis vena pada sisi injeksi (IV prometazin)
    3. Sistem Saraf Pusat – drowsiness, sedasi, pusing, gangguan koordinasi, fatigue, bingung, reaksi extrapiramidal bisa saja terjadi pada dosis tinggi

              4. Gastrointestinal – epigastric distress, anoreksi, rasa pahit (nasal spray)
              5. Genitourinari – urinary frequency, dysuria, urinary retention
              6. Respiratori – dada sesak, wheezing, mulut kering, epitaksis dan nasal burning (nasal spray)

  • Antihistamin Generasi Kedua Dan Ketiga):
    1. Alergi – fotosensitivitas, shock anafilaksis, ruam, dan dermatitis.
    2. SSP – mengantuk/ drowsiness, sakit kepala, fatigue, sedasi
    3. Respiratori** – mulut kering
    4. Gastrointestinal** – nausea, vomiting, abdominal distress (cetirizine, fexofenadine)

Kontraindikasi

  • Antihistamin generasi pertama: hipersensitif terhadap antihistamin khusus atau terkait secara struktural, bayi baru lahir atau premature, ibu menyusui, narrow-angle glaucoma, stenosing peptic ulcer, hipertropi prostat simptomatik, bladder neck obstruction, penyumbatan pyloroduodenal, gejala saluran napas atas (termasuk asma), pasien yang menggunakan monoamine oxidase inhibitor (MAOI), dan  pasien tua. 
  • Antihistamin generasi kedua dan ketiga : hipersensitif terhadap antihistamin khusus atau terkait secara struktural.

Interaksi Obat

Precipitant Drug Object Drug Effect
MAOIs:
phenelzine, isocarboxazid, tranylcypromine
Antihistamin generasi pertama  Bisa memperlama dan memperkuat efek antikolinergik dan sedative antihistamin, sehingga bisa terjadi hipotensi dan efek samping ekstrapiramidal 
Protease Inhibitors:
ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir
Antihistamin generasi pertama, loratadine Meningkatkan kadar plasma object drug
Antihistamin Alkohol, depresan SSP Menambah efek depresan SSP dan efek lebih kecil pada antihistamin generasi kedua dan ketiga. 
Antifungi Azole dan Antibiotik Makrolida :
azithromycin, clarithromycin, erythromycin, fluconazole, itraconazole, ketoconazole, miconazole
loratadine, desloratadine Meningkatkan kadar plasma object drug
Cimetadine loratadine Meningkatkan kadar plasma object drug
Levodopa promethazine Menurunkan efek levodopa
Serotonin Reuptatke Inhibitors (SSRIs):
fluoxetine, fluvoxamine, nefazodone, paroxetine, sertraline
Antihistamin generasi pertama   Meningkatkan kadar plasma object drug

Pemilihan Jenis Antihistamin

Dalam penentuan memilih jenis antihistamin untuk mengatasi gangguan alergi pada anak harus berdasarkan pada berbagai pertimbangan baik pertimbangan klinis, jenis gangguan alergi, kondisi tubuh, usia  frekuensi dosis, ketersediaan, kontraindikasi, efek samping dan pertimbangan sosial ekonomi.

Semua antihistamin generasi pertama kini telah ada dalam sediaan generik serta sediaan OTC dengan harga lebih murah. Namun tidak demikian halnya dengan antihistamin generasi kedua dan ketiga. Masalah perbedaan harga ini menjadi suatu pertimbangan. Meski sedikit lebih mahal, antihistamin generasi kedua dan ketiga secara klinis menunjukkan efikasi tanpa efek sedatif yang menjadi karakteristik dari generasi pertama.

The Joint Task Force on Practice Parameters in Allergy, Asthma, and Immunology menekankan bahwa efek sedasi dan efek samping dari antihistamin generasi pertama adalah berisiko baik untuk individu maupun masyarakat. Oleh karena itu, untuk mengatasi alergi lainnya direkomendasikan  suatu strategi baru, yakni terapi antihistamin“AM/PM”. Penderita diberikan  antihistamin generasi kedua dan ketiga yang lebih sedikit atau bahkan tidak ada efek sampingnya sebelum pemberian antihistamin generasi pertama. Jadi, dosis siang hari generasi kedua dan ketiga, sedangkan dosis malam hari diberikan generasi pertama. Selain bisa mengoptimalkan terapi dengan efek samping minimal, strategi ini juga lebih murah karena tetap bisa menggunakan antihistamin generasi pertama yang lebih murah.

Efikasi Klinis

Efikasi Antihistamin
Studi/Indikasi (a) Design studi Jumlah Sampel Grup Terapi Lama (hari) Penentuan efikasi Hasil (b)
Sienra-Monge, et al. (Am J Ther 1999;6(3):149-155 )
PAR
Double blind, randomized, longitudinal 80 (anak 2-6 tahun) Cet 0.2 mg/kg per hari
Lor 0,2 mg/kg per hari
28 Tes histamine kulit, jumlah eusinofil, pengamatan gejala total oleh pasien dan dokter  Cet > Lor (wheal response)
Cet = Lor (jumlah eusinofil)
Cet = Lor (gejala)
Prenner, et al.( Clin Ther 2000;22(6):760-769)
SAR
Acak, double blind, 2 fase,  crossover treatment of non-responders 659 Fex 60 mg 2 x sehari
Lor 10 mg/ hari
Fase 1: 14
Fase 2: 16
Pasien dan dokter menentukan total keparahan gejala  Fase 1 – Lor > Fex (pasien); Lor = Fex (dokter) Fase 2 – Lor = Fex (pasien &dokter)
Monroe, et al.( Arzneimittel-Forschung 1992;42(9):1119-11121)
CIU
Acak dan double blind. 203 Lor 10 mg/hari
Hyd 25 3 x sehari
12 Pengamatan gejala oleh dokter dan pasien  Lor = Hyd > Pla
Howarth, et al.( J Allergy Clin Immunol 1999;104(5):927)
SAR
Studi acak dan double blind 722 Fex 120 mg/hari
Fex 180 mg/hari
Cet 10 mg/ hari
Pla /hari
14 Skor total gejala Fex 120 = Fex 180 = Cet > Pla
Day, et al.( Allergy Clin Immunol 1998;101(5):638-645)
SAR
Studi acak, double blind, allergen exposure unit 202 Cet 10 mg/hari
Lor 10 mg/hari Placebo/ hari
2 Skor lengkap gejala utama dan total pada pasien. Cet > Lor = Pla
Druce, et al. (J Clin Pharmacol 1998;38(4):382-389)
AR
Acak dan double blind 338 Bro 12 mg 2 x sehari
Lor 10 mg/hari
Pla  2 x sehari
7 Gejala global oleh peneliti dan subjek  Bro > Lor > Pla
Meltzer, et al.( J Allergy Clin Immunol 1996;97(2):617-626)
SAR
Studi acak, double blind, Alergi musim semi, outdoor. 279 -Cet 10 mg /hari
-Lor 10 mg /hari
-Pla /hari
2 Skor lengkap gejala utama dan total pada pasien. Cet > Lor = Pla
Berger et al. (Ann Allergy Asthma Immunol 1999;82(6):535-541 )
SAR
Acak dan double blind  1070 Lor 10 mg/ hari plus Bec 2 semprot tiap hidung 2 kali sehari
Aze 2 semprot tiap hidung 2 kali sehari
7 Pengamatan dokter akan kebutuhan obat tambahan untuk rhinitis alergi, pengamatan global gejala pasien  Aze = Lor + Bec
Breneman (Ann Pharmacother 1996;30(10):1075-1079)
CIU
Acak, double blind, dan allergy practice settings 188 Cet 10 mg/hari
Hyd 25 mg/3 x sehari
Pla
28 Pengamatan gejala oleh peneliti dan pasien  Cet = Hyd > Pla
(a) PAR = perennial allergic rhinitis, SAR = seasonal allergic rhinitis, AR = allergic rhinitis, CIU = chronic idiosyncratic urticaria
(b) Cet = cetirizine, Lor = loratadine, Pla = placebo, Fex = fexofenadine, Bro = brompheniramine, Bec = beclomethasone, Aze = Azelastine, Hyd = hydroxyzine,

 

Referensi

  • Devillier P, Roche N, Faisy C. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of desloratadine, fexofenadine and levocetirizine : a comparative review. Clin Pharmacokinet. 2008;47(4):217-30. 
  • Purohit A, Melac M, Pauli G, Frossard N. Twenty-four-hour ac­tivity and consistency of activity of levocetirizine and desloratadine in the skin. Br J Clin Pharmacol 2003;56:388-94.
  • Grant JA, Riethuisen JM, Moulaert B, DeVos C. A double-blind, randomized, single-dose, crossover comparison of levocetirizine with ebastine, fexofenadine, loratadine, mizolastine, and placebo: suppression of histamine-induced wheal-and-flare response du­ring 24 hours in healthy male subjects. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;88:190-7.
  • Pelle E, McCarthy J, Seltmann H, et al. Identification of histamine receptors and reduction of squalene levels by an antihistamine in sebocytes. J Invest Dermatol. May 2008;128(5):1280-5. 
  • Simons FE. Safety of levocetirizine treatment in young atopic children: An 18-month study. Pediatr Allergy Immunol. Sep 2007;18(6):535-42. 
  • Sype JW, Khan IA. Prolonged QT interval with markedly abnormal ventricular repolarization in diphenhydramine overdose. Int J Cardiol. Mar 18 2005;99(2):333-5. 
  • Thakur AC, Aslam AK, Aslam AF, Vasavada BC, Sacchi TJ, Khan IA. QT interval prolongation in diphenhydramine toxicity. Int J Cardiol. Feb 15 2005;98(2):341-3. 
  • Tobin JR, Doyle TP, Ackerman AD, Brenner JI. Astemizole-induced cardiac conduction disturbances in a child. JAMA. Nov 20 1991;266(19):2737-40. 
  • Tuomisto L, Tacke U. Is histamine an anticonvulsive inhibitory transmitter?. Neuropharmacology. Aug 1986;25(8):955-8. 
  • Weisman RS. Antihistamines. In: Goldfrank LR, ed. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 6th ed. McGraw-Hill; 1998:603-9.
  • Yap YG, Camm AJ. Potential cardiac toxicity of H1-antihistamines. Clin Allergy Immunol. 2002;17:389-419. 
  • De Vos C, Mitchev K, Pinelli ME, Derde MP, Boev R. Non-interventional study comparing treatment satisfaction in patients treated with antihistamines. Clin Drug Investig. 2008;28(4):221-30. 
  • Walsh GM. A review of the role of levocetirizine as an effective therapy for allergic disease. Expert Opin Pharmacother. Apr 2008;9(5):859-67. 
  • Soldovieri MV, Miceli F, Taglialatela M. Cardiotoxic effects of antihistamines: from basics to clinics (…and back). Chem Res Toxicol. May 2008;21(5):997-1004. 
  • Izumi N, Mizuguchi H, Umehara H, Ogino S, Fukui H. Analysis of disease-dependent sedative profiles of H(1)-antihistamines by large-scale surveillance using the visual analog scale. Methods Find Exp Clin Pharmacol. Apr 2008;30(3):225-30. 
  • Hishinuma S, Sato Y, Kobayashi Y, Komazaki H, Saito M. Intact cell binding for in vitro prediction of sedative and non-sedative histamine H1-receptor antagonists based on receptor internalization. J Pharmacol Sci. May 2008;107(1):66-79. 
  • Obradovic T, Dobson GG, Shingaki T, Kungu T, Hidalgo IJ. Assessment of the first and second generation antihistamines brain penetration and role of P-glycoprotein. Pharm Res. Feb 2007;24(2):318-27. 
  • Kabat-Koperska J, Safranow K, Golembiewska E, Domanski L, Ciechanowski K. Creatinine clearance after cimetidine administration: is it useful in the monitoring of the function of transplanted kidney?. Ren Fail. 2007;29(6):667-72. 
  • Stocking EM, Letavic MA. Histamine H3 antagonists as wake-promoting and pro-cognitive agents. Curr Top Med Chem. 2008;8(11):988-1002. 
  • Sander K, Kottke T, Stark H. Histamine H3 receptor antagonists go to clinics. Biol Pharm Bull. Dec 2008;31(12):2163-81. 
  • Medhurst SJ, Collins SD, Billinton A, Bingham S, Dalziel RG, Brass A, et al. Novel histamine H3 receptor antagonists GSK189254 and GSK334429 are efficacious in surgically-induced and virally-induced rat models of neuropathic pain. Pain. Aug 15 2008;138(1):61-9. 
  • Bembenek SD, Keith JM, Letavic MA, et al. Lead identification of acetylcholinesterase inhibitors-histamine H3 receptor antagonists from molecular modeling. Bioorg Med Chem. Mar 15 2008;16(6):2968-73. 
  • Masaki T, Yoshimatsu H. Therapeutic approach of histamine H3 receptors in obesity. Recent Pat CNS Drug Discov. Nov 2007;2(3):238-40. 
  • Sasho S, Seishi T, Kawamura M, Hirose R, Toki S, Shimada JI. Diamine derivatives containing imidazolidinylidene propanedinitrile as a new class of histamine H3 receptor antagonists. Part I. Bioorg Med Chem Lett. Apr 1 2008;18(7):2288-91. 
  • Zhao C, Sun M, Bennani YL, et al. The alkaloid conessine and analogues as potent histamine H3 receptor antagonists. J Med Chem. Sep 11 2008;51(17):5423-30. 
  • Altenbach RJ, Adair RM, Bettencourt BM, et al. Structure-activity studies on a series of a 2-aminopyrimidine-containing histamine H4 receptor ligands. J Med Chem. Oct 23 2008;51(20):6571-80. 
  • Kiss R, Kiss B, Konczol A, et al. Discovery of novel human histamine H4 receptor ligands by large-scale structure-based virtual screening. J Med Chem. Jun 12 2008;51(11):3145-53. 
  • Bronstein AC, Spyker DA, Cantilena LR Jr, Green JL, Rumack BH, Heard SE. 2007 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 25th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). Dec 2008;46(10):927-1057. 
  • Sen A, Akin A, Craft KJ, Canfield DV, Chaturvedi AK. First-generation H1 antihistamines found in pilot fatalities of civil aviation accidents, 1990-2005. Aviat Space Environ Med. May 2007;78(5):514-22. 
  • Kamijo Y, Soma K, Sato C, Kurihara K. Fatal diphenhydramine poisoning with increased vascular permeability including late pulmonary congestion refractory to percutaneous cardiovascular support. Clin Toxicol (Phila). Nov 2008;46(9):864-8. 
  • Matsunaga C, Izumi S, Furukubo T, et al. Effect of famotidine and lansoprazole on serum phosphorus levels in hemodialysis patients on calcium carbonate therapy. Clin Nephrol. Aug 2007;68(2):93-8. 
  • Sonnenblick M, Rosin AJ, Weissberg N. Neurological and psychiatric side effects of cimetidine–report of 3 cases with review of the literature. Postgrad Med J. Jul 1982;58(681):415-8. 
  • Boustani M, Hall KS, Lane KA, et al. The association between cognition and histamine-2 receptor antagonists in African Americans. J Am Geriatr Soc. Aug 2007;55(8):1248-53. 
  • de Leon J, Nikoloff DM. Paradoxical excitation on diphenhydramine may be associated with being a CYP2D6 ultrarapid metabolizer: three case reports. CNS Spectr. Feb 2008;13(2):133-5. 
  • Stojanovski SD, Baker SD, Casavant MJ, Hayes JR, Robinson RF, Nahata MC. Implications of diphenhydramine single-dose unintended ingestions in young children. Pediatr Emerg Care. Jul 2007;23(7):465-8. 
  • Feng L, Tan CH, Merchant RA, Ng TP. Association between depressive symptoms and use of HMG-CoA reductase inhibitors (statins), corticosteroids and histamine H(2) receptor antagonists in community-dwelling older persons: cross-sectional analysis of a population-based cohort. Drugs Aging. 2008;25(9):795-805. 
  • Flynn CA, Griffin GH, Schultz JK. WITHDRAWN: Decongestants and antihistamines for acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev. Jul 18 2007;CD001727. 
  • Tashiro M, Sakurada Y, Mochizuki H, et al. Effects of a sedative antihistamine, D-chlorpheniramine, on regional cerebral perfusion and performance during simulated car driving. Hum Psychopharmacol. Mar 2008;23(2):139-50. 
  • Matsushima S, Maeda K, Ishiguro N, Igarashi T, Sugiyama Y. Investigation of the inhibitory effects of various drugs on the hepatic uptake of fexofenadine in humans. Drug Metab Dispos. Apr 2008;36(4):663-9. 
  • Koppel C, Ibe K, Tenczer J. Clinical symptomatology of diphenhydramine overdose: an evaluation of 136 cases in 1982 to 1985. J Toxicol Clin Toxicol. 1987;25(1-2):53-70. 
  • Nine JS, Rund CR. Fatality from diphenhydramine monointoxication: a case report and review of the infant, pediatric, and adult literature. Am J Forensic Med Pathol. Mar 2006;27(1):36-41. 
  • Cravo M, Gonçalo M, Figueiredo A. Fixed drug eruption to cetirizine with positive lesional patch tests to the three piperazine derivatives. Int J Dermatol. Jul 2007;46(7):760-2. 
  • Jo YI, Song JO, Park JH, Koh SY, Lee SM, Seo TH. Risk factors for rhabdomyolysis following doxylamine overdose. Hum Exp Toxicol. Aug 2007;26(8):617-21. 
  • Mendoza FS, Atiba JO, Krensky AM, Scannell LM. Rhabdomyolysis complicating doxylamine overdose. Clin Pediatr (Phila). Nov 1987;26(11):595-7. 
  • Gupta SK, Kantesaria B, Wang Z. Multiple-dose pharmacokinetics and safety of desloratadine in subjects with moderate hepatic impairment. J Clin Pharmacol. Oct 2007;47(10):1283-91. 
  • Frascogna N. Physostigmine: is there a role for this antidote in pediatric poisonings?. Curr Opin Pediatr. Apr 2007;19(2):201-5. 
  • Lassaletta A, Martino R, Gonzalez-Santiago P, Torrijos C, Cebrero M, Garcia-Frias E. Reversal of an antihistamine-induced coma with flumazenil. Pediatr Emerg Care. May 2004;20(5):319-20. 
  • [Guideline] Scharman EJ, Erdman AR, Wax PM, Chyka PA, Caravati EM, Nelson LS, et al. Diphenhydramine and dimenhydrinate poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2006;44(3):205-23. 
  • Baker AM, Johnson DG, Levisky JA, et al. Fatal diphenhydramine intoxication in infants. J Forensic Sci. Mar 2003;48(2):425-8. 
  • Buckley NA, Whyte IM, Dawson AH, Cruickshank DA. Pheniramine–a much abused drug. Med J Aust. Feb 21 1994;160(4):188-92. 
  • Burks JS, Walker JE, Rumack BH, Ott JE. Tricyclic antidepressant poisoning. Reversal of coma, choreoathetosis, and myoclonus by physostigmine. JAMA. Dec 4 1974;230(10):1405-7. 
  • Clark RF, Vance MV. Massive diphenhydramine poisoning resulting in a wide-complex tachycardia: successful treatment with sodium bicarbonate. Ann Emerg Med. Mar 1992;21(3):318-21. 
  • de Abajo FJ, Rodríguez LA. Risk of ventricular arrhythmias associated with nonsedating antihistamine drugs. Br J Clin Pharmacol. Mar 1999;47(3):307-13. 
  • Emadian SM, Caravati EM, Herr RD. Rhabdomyolysis: a rare adverse effect of diphenhydramine overdose. Am J Emerg Med. Oct 1996;14(6):574-6. 
  • Etzel JV. Diphenhydramine-induced acute dystonia. Pharmacotherapy. Jul-Aug 1994;14(4):492-6. 
  • Fahy P, Arnold P, Curry SC, Bond R. Serial serum drug concentrations and prolonged anticholinergic toxicity after benztropine (Cogentin) overdose. Am J Emerg Med. Mar 1989;7(2):199-202. 
  • Feldman MD, Behar M. A case of massive diphenhydramine abuse and withdrawal from use of the drug. JAMA. Jun 13 1986;255(22):3119-20. 
  • Freedberg RS, Friedman GR, Palu RN, Feit F. Cardiogenic shock due to antihistamine overdose. Reversal with intra-aortic balloon counterpulsation. JAMA. Feb 6 1987;257(5):660-1. 
  • Haase U, Rundshagen I. [Pharmacotherapy–physostigmine administered post-operatively]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. Mar 2007;42(3):188-9. 
  • Harvey RA, Champe PC. Autocoids and Autocoid Antagonists. In: Pharmacology. 2. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000:420-25.
  • Henry DA, Lowe JM, Donnelly T. Jaundice during cyproheptadine treatment. Br Med J. Mar 25 1978;1(6115):753. 
  • Hulhoven R, Rosillon D, Letiexhe M, Meeus MA, Daoust A, Stockis A. Levocetirizine does not prolong the QT/QTc interval in healthy subjects: results from a thorough QT study. Eur J Clin Pharmacol. Nov 2007;63(11):1011-7. 
  • Janssens F, Leenaerts J, Diels G, et al. Norpiperidine imidazoazepines as a new class of potent, selective, and nonsedative H1 antihistamines. J Med Chem. Mar 24 2005;48(6):2154-66. 
  • Jones J, Dougherty J, Cannon L. Diphenhydramine-induced toxic psychosis. Am J Emerg Med. Jul 1986;4(4):369-71. 
  • Khosla U, Ruel KS, Hunt DP. Antihistamine-induced rhabdomyolysis. South Med J. Oct 2003;96(10):1023-6. 
  • Kirk MA. Anticholinergics and antihistamines. In: Haddad LM, Shannon MW, Winchester JF, eds. Clinical Management of Poisoning and Drug Overdose. 3rd ed. WB Saunders Co; 1998:641-9.
  • Normann S. Antihistamines. In: POISINDEX(R) Toxicologic Management. Micromedex, Inc; 1988.
  • Richmond M, Seger D. Central anticholinergic syndrome in a child: a case report. J Emerg Med. 1985;3(6):453-6. 
  • Schipior PG. An unusual case of antihistamine intoxication. J Pediatr. Oct 1967;71(4):589-91. 
  • Serio RN. Acute delirium associated with combined diphenhydramine and linezolid use. Ann Pharmacother. Jan 2004;38(1):62-5. 
  • Sharma AN, Hexdall AH, Chang EK, Nelson LS, Hoffman RS. Diphenhydramine-induced wide complex dysrhythmia responds to treatment with sodium bicarbonate. Am J Emerg Med. May 2003;21(3):212-5. 
  • Lázar-Molnár E. Signal-transduction pathways of histamine re­ceptors. In: Falus A, Grosman N, Darvas Zs.eds. Histamine: bio­logy and medical aspects. Budapest, Hungary: Spring Med Pub­lishing; 2004.p.89-96.
  • Holgate ST, Simons FER, Tagliala M. Tharp M, Timmerman H, Yanai K. Consensus group on new-generation antihistamines (CONGA): present status and recommendation. Clin Exp Allergy 2003;33:1305-24.
  • Tömösközi Z. Histamine agonists, antagonists, and inverse agonosts. In: Falus A, Grosman N, Darvas Zs.eds. Histamine: iology and medical aspects. Budapest, Hungary: Spring Med Pub­lishing; 2004.p.78-88
  • Bakker RA, Schoonus SBJ, Smit MJ, Timmerman H, Leurs R. Histamine H1-receptor activation of nuclear factor-KB: Roles for Gbg and Gaq/11-subunits in constitutive and agonist-mediated sig­naling. Mol Pharmacol 2001;60:1133-42.
  • Lewin B. Signal transduction. In: Genes VII. Oxford: Oxford University Press; 2000.p.801-34
  • Ciprandi G, Buscaglia S, Pasce G. Cetirizine reduces inflammatory cell recruitment and ICAM-1 (or CD54) expression on conjunc-tival epithelium in both early and late-phase reactions after aller­gen-specific challenge. J Allergy Clin Immunol 1995; 95:612-21.
  • Day JH, Ellis AK, Rafeiro E. A new selective H1 receptor antago­nist for use in allergic disorders. Drugs of Today 2004:40(5):415-21.
  • Boguniewicz M, Leung DYM. Management of atopic dermatitis. In: Leung DYM ed. Atopic dermatitis: from pathogenesis to treat­ment. New York: Springer-Verlag; 1996.p.185-220.
  • Noszál B, Kraszni M, Rácz A. Histamine: fundamentals of bio­logical chemistry. In: Falus A, Grosman N, Darvas Zs.eds. Hista-mine: biology and medical Aspects. Budapest, Hungary: Spring Med Publishing; 2004.p.15-28

 

Artikel Terkait lainnya :

Berbagai kumpulan Artikel Alergi

 

Provided by

Provided by
dr Widodo judarwanto SpA, pediatrician
Children’s Allergy Center Online
Picky Eaters Clinic, Klinik Kesulitan makan Pada Anak

Office : JL Taman Bendungan Asahan 5  Jakarta Pusat  Phone : (021) 70081995 – 5703646email :  judarwanto@gmail.com, www.childrenallergyclinic.wordpress.com/  

Information on this web site is provided for informational purposes only and is not a substitute for professional medical advice. You should not use the information on this web site for diagnosing or treating a medical or health condition. You should carefully read all product packaging. If you have or suspect you have a medical problem, promptly contact your professional healthcare provider.  

  

  

  

Copyright © 2010, Children Allergy Center  Information Education Network. All rights reserved.


Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

Categories

%d bloggers like this: